Klinisch-pathologische MRI en liquor correlaties naar ijzerstapelingen, neurodegeneratie en neuro-inflammatie in de ziekte van Huntington.

De ziekte van Huntington is een zeldzame, autosomaal dominant erfelijke
aandoening. De neurodegeneratieve ziekte is progressief en wordt veroorzaakt
door een expansie van de CAG-repeat in exon 1 van het Huntington gen dat op
chromosoom 4 ligt. De gemiddelde leeftijd waarop de eerste ziekteverschijnselen
zich openbaren ligt tussen de 30-50 jaar. Meest kenmerkend voor de ziekte van
Huntington zijn ongewilde bewegingen (chorea) en verstarring of verstijving
(dystonie). Daarnaast leidt de ziekte tot verstandelijke achteruitgang en
psychische veranderingen.

Neurodegeneratie is een direct gevolg van de CAG-repeat expansie;
Intracellulaire aggregatie van het gemuteerde Huntingtin eiwit leidt tot
disfunctioneren en verlies van de zogenoemde *medium spiny neurons*. Naast
neurodegeneratie, lijken ook ijzerstapelingen en neuro-inflammatie een
significante rol te spelen in de ziekte van Huntington. Door de invloed van
ijzer op T2*-gewogen MRI beelden is MRI een veel gebruikte techniek om ijzer te
visualiseren in de hersenen. Voorgaande studies hebben met behulp van MRI
verhoogde ijzer concentraties gemeten in de hersenen van Huntington patiënten.
Door technische beperkingen van deze MRI technieken is ijzer op een minder
gevoelige en specifieke manier gemeten. Een techniek die deze beperkingen niet
heeft is quantitative susceptibility mapping (QSM); dit is een nieuwe MRI
techniek die een directe maat geeft voor susceptibiliteits veranderingen wat
dient als proxy voor ijzer stapelingen in de hersenen.

Ondanks de hoge correlatie tussen QSM en ijzer concentraties gemeten in post
mortem hersen weefsel, heeft nog geen enkele studie QSM gerelateerd aan een
directe maat voor ijzer in vivo zoals ijzer concentraties in liquor. Bovendien
suggereren studies in verschillende neurodegeneratieve ziektes een link tussen
ijzer en neuroinflammatie via ijzer stapelingen in microglia, de immuun cellen
van het brein. Gedacht wordt daarom dat een toegenomen hoeveelheid ijzer
gemeten met MRI voornamelijk verklaard wordt door ijzer stapelingen in
microglia. Toch heeft nog geen enkele MRI studie dit aangetoond, ook niet in de
ziekte van Huntington. Daarnaast kunnen we het mechanisme neuro-inflammatie
tegenwoordig ook bekijken middels MRI-scans van de hersenen, door middel van
(Diffusion Weighted)-Magnetic Resonance Spectroscopy (DW-MRS). Hiermee kunnen
metabolieten worden gemeten die specifiek zijn voor microglia, oftewel
betrokken zijn bij neuroinfammatie.

Gezien zowel ijzer als neuroinflammatie een belangrijke rol lijken te spelen in
de ziekte van Huntington, is ijzer gemeten met QSM een mogelijke marker voor
ziekte ernst en progressie in Huntington patiënten.

1. Het kwantificeren van ijzer in de hersenen met behulp van QSM op een
hoog-veld (7T) MRI scanner, in deelnemers met HD vergeleken met gezonde
deelnemers (case-controle design).
2. De QSM resultaten te linken aan specifieke en bekende liquor markers voor
ijzer, neuroinflammatie en neurodegeneratie.
3. Het kwantificeren van levels en karakteristieken van neuroinflammatie
metabolieten, gemeten met (Diffusion Weighted-)Magnetic Resonance Spectroscopy
((DW-)MRS.
4. De QSM resultaten te linken aan neuroinflammatie metabolites, middels
(DW)-MRS..
5. De relatie tussen ijzer gemeten met QSM en klinische en genetische
Huntington maten, gemeten met gevalideerde onderzoeken, schalen en testen. Om
te beoordelen over het een biomarkers is voor ziekte status, ziekte progressie
en mogelijkheid om ziekteverloop te voorspellen.
6 Het vervolgen van bovenstaande markers, met behulp van MRI en liquor , twee
jaar na baseline, om te concluderen of ze veranderen met ziekte progressie en
leeftijd. Dit is belangrijk omdat een ideale biomarker zou moeten veranderen
gedurende ziekte progressie.

De studie betreft een observationeel cross-sectionele en longitudinale studie
in een cohort bestaande Huntington patienten en geslacht/leeftijd gelijke
controles. De studie wordt uitgevoerd in het LUMC. Het cross-sectionele deel
van de studie zal bestaan uit twee dagen voor elke deelnemer. Tijdens deze twee
dagen zal een 7T MRI gemaakt worden (duur maximaal 60 minuten), verschillende
neuropsychologische testen afgenomen worden (45-60 minuten), hersenvloeistof
middels een lumbaal punctie en bloed afgenomen worden. Eén jaar later zullen
deelnemers worden uitgenodigd voor een vervolg van de klinische maten:
neuropsychologisch onderzoek, neurologisch onderzoek. Dit zal maximaal 2 uur
duren en kan worden gecombineerd met een andere reden voor bezoek aan het LUMC,
zoals het Enroll-onderzoek of controle bij de neuroloog. Twee jaar na baseline
worden deelnemers opnieuw uitgenodigd voor een uitgebreidere onderzoek waarin
dezelfde onderzoeken worden verricht als tijdens baseline: 7T MRI (duur
maximaal 60 minuten), verschillende neuropsychologische testen (45-60 minuten),
lumbaalpunctie voor afname hersenvloeistof en bloed afname. Dit zal wederom
worden verspreid over twee dagen. Drie jaar na baseline worden deelnemers
opnieuw uitgenodigd voor een vervolg van de klinische maten: neuropsychologisch
onderzoek, neurologisch onderzoek. Dit zal wederom maximaal 2 uur duren.

Dit is een niet-therapeutische groep gerelateerde studie. De studie bestaat uit
een 7T MRI scan waarvan geen gezondheidsrisico*s bekend zijn. Ook zal een
lumbaal punctie gedaan worden om liquor af te nemen. Als de proefpersoon in de
juiste positie ligt is de lumbaal punctie een minimale belasting. Om de
risico*s voor zo wel de 7T MRI als de lumbaal punctie te minimaliseren zullen
contra-indicaties zorgvuldig gecontroleerd worden. Om de belasting te
minimaliseren wordt gebruik gemaakt van korte protocollen en pauzes tussen de
verschillende handelingen.

Er is internationaal al veel onderzoek gedaan naar de veiligheid van 7 Tesla
MRI en eventuele bijwerkingen. In andere landen wordt al sinds eind jaren 90
gewerkt met even sterke of sterkere magneetvelden. Behoudens duizeligheid of
misselijkheid toonde de onderzoeken geen bijwerkingen. Voor meer
productinformatie verwijs ik u graag naar de investigational Medical Device
Dossier (IMDD).