PRolaCT - drie Multicenter Prolactinoom Gerandomiseerde Klinische Trials

Volgens de internationale richtlijnen bestaat de eerstelijns behandeling van
een prolactinoom uit behandeling met een dopamineagonist (zoals cabergoline).
Operatief verwijderen van het prolactinoom wordt alleen toegepast bij patiënten
met medicatie-resistente tumoren of een intolerantie voor de medicamenteuze
therapie.

Hoewel medicamenteuze therapie bij de meeste patiënten leidt tot verbetering
van de hyperprolactinemie, is er bij de minderheid van de patiënten sprake van
remissie na 2 jaar behandeling. Dopamineagonisten moeten dus vaak langdurig
gecontinueerd worden, terwijl ruim 40% van de patiënten, veelal psychische,
bijwerkingen ervaart. Operatieve behandeling is in de laatste jaren steeds
veiliger geworden. Een endoscopische trans-sphenoïdale operatie leidt bij
minder dan 5% van de patiënten tot langdurige complicaties, maar bij de
meerderheid van de patiënten wel direct tot genezing. Bij slechts een klein
percentage van de patiënten keert het prolactinoom terug (zie ook pagina 8 van
het protocol).

Onze hypothese is dat het eerder toepassen van een operatieve behandeling bij
patiënten met een niet te groot, niet-invasief prolactinoom zal leiden tot een
betere kwaliteit van leven, een hogere kans op remissie en een meer
kosten-effectieve benadering dan de huidige standaard zorg. Dit zal worden
onderzocht in 3 groepen prolactinoom patiënten: (1) nieuw gediagnosticeerd, (2)
kortdurend behandeld met een dopamineagonist en (3) langdurig behandeld met een
dopamineagonist, die in 3 individuele klinische trials gerandomiseerd zullen
worden voor een endoscopische trans-sphenoïdale operatie of standaard zorg.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken of een endoscopische,
trans-sphenoïdale operatie als eerstelijnsbehandeling (PRolaCT-1) of als
gelijke tweedelijnsbehandeling na een korte (2-12 maanden, PRolaCT-2) of lange
(>12 maanden, PRolaCT-3) periode van voorbehandeling met een dopamineagonist,
superieur is boven de huidige standaard zorg voor patiënten met een niet te
groot, niet-invasief prolactinoom.

De twee primaire doelen van dit onderzoek zijn om dit te onderzoeken
betreffende:
1. Kwaliteit van leven, gemeten met de "mental health-scale" van de SF-36, bij
T=12 maanden.
2. Percentage patiënten in remissie, gedefinieerd als een normaal prolactine
(een prolactine onder de bovengrens van normaal zoals gedefinieerd door het
laboratorium waar het is gemeten) zonder gebruik van een dopamineagonist, of
een actieve zwangerschap die tot stand gekomen is zonder gebruik van een
dopamineagonist, bij T=36 maanden.

De secundaire doelen zijn het bovenstaande te onderzoeken betreffende:
- Percentage patiënten in remissie, volgens bovenstaande definitie, na 27 en 60
maanden.
- Biochemisch onder controle zijn van het prolactinoom, gedefinieerd als een
normaal prolactine, of een actieve zwangerschap (met of zonder gebruik van een
dopamineagonist) na 12 maanden.
- Percentage terugkeer van het prolactinoom na 36 en 60 maanden, gedefinieerd
als een hyperprolactinemie zonder behandeling met een dopamineagonist in
patiënten bij wie het prolactinoom onder controle was bij T=27 maanden.
- Het onder controle zijn van de klinische symptomen na 12, 27, 36 en 60
maanden, gedefinieerd als afwezig zijn van psychische symptomen, gemeten met de
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), en fysieke symptomen van een
prolactinoom.
- Krimpen van het prolactinoom op MRI na 12 en 36 maanden.
- Normaal zijn/worden van de andere hypofyse-assen na 12, 36 en 60 maanden.
- Het optreden van ongewenste effecten van de behandeling (bijwerkingen en/of
complicaties) na 12 en 36 maanden.
- Kwaliteit van leven gemeten met alle sub-schalen van de SF-36 na 36 en 60
maanden.
- Ziektelast gemeten met de Leiden Bother & Needs Quistionnaire (LBNQ) na 12,
36 en 60 maanden.
- Kosten-effectiviteit bij T=12 en T=36 maanden.

Dit onderzoek bestaat uit 3 individuele, ongeblindeerde, multicenter
gerandomiseerde klinische trials (RCT's). Deze RCT's zullen gelijktijdig, naast
elkaar lopen. De drie RCT's waar dit onderzoek uit bestaat, zijn:
- RCT 1, ook genoemd PRolaCT-1, die endoscopische, trans-sphenoïdale operatie
als eerstelijns behandeling voor een nieuw-gediagnosticeerd, nog onbehandeld
prolactinoom vergelijkt met standaard zorg.
- RCT 2, ook genoemd PRolaCT-2, die endoscopische, trans-sphenoïdale operatie
als vroege tweedelijns behandeling vergelijkt met standaard zorg in patiënten
met een prolactinoom die kortdurend behandeld zijn met een dopamineagonist.
- RCT 3, ook genoemd PRolaCT-3, die endoscopische, trans-sphenoïdale operatie
als tweedelijns behandeling vergelijkt met standaard zorg in patiënten met een
persisterend prolactinoom na langdurige behandeling met een dopamineagonist.

Zoals beschreven in Amendement 6 d.d. 19-01-2024, worden de randomisatiearmen
(PRolaCT-1,2,3) gesloten vanwege lage randomisatiebereidheid. Alle geschikte
proefpersonen worden daarom geinlcudeerd in de observationele arm (PRolaCT-O).

De patiënten in de 3 interventiegroepen van de 3 RCT's zullen verwezen worden naar een neurochirurgisch expertisecentrum, waar zij uitgebreide voorlichting krijgen van een multidisciplinair team, bestaande uit neurochirurgen en endocrinologen met relevante ervaring, over de endoscopische, trans-sphenoïdale behandeling van een prolactinoom. Deze voorlichting zal verlopen aan de hand van een gestandaardiseerd informatieblad, maar er wordt uitgebreid in gegaan op de persoonlijke situatie van de patiënt. Uiteindelijk zal de patiënt, na goedkeuring van het multidisciplinaire team, de keuze krijgen de operatie te ondergaan of niet. De patiënten in de controlegroepen zullen de huidige standaard behandeling krijgen.

Een belasting van dit onderzoek voor patiënten die gerandomiseerd worden in een
van de interventiegroepen van de drie RCT's, is dat zij verwezen worden naar
een neurochirurgisch expertisecentrum, wat voor veel patiënten niet het
ziekenhuis in hun woonplaats zal zijn. Alle patiënten in de interventiegroepen
zullen voor ten minste twee poliklinische bezoeken naar dit expertisecentrum
moeten komen, maar onze ervaring is dat er gemiddeld 3-4 bezoeken nodig zijn
voordat het multidisciplinaire team en de patiënt een goede afweging kunnen
maken om wel of niet door te gaan met de operatie.

Indien gekozen wordt voor operatie, dan zal alle zorg rondom en na de operatie
verlopen zoals dat nu standaard zorg is voor patiënten die een intolerantie
voor de medicatie of een medicatie-resistent prolactinoom hebben. Patiënten
worden een dag voor de operatie in het ziekenhuis opgenomen en blijven
postoperatief 2-5 dagen opgenomen. Gedurende de eerste twee weken wordt een
vochtbalans bijgehouden (door de patiënt zelf) en is er dagelijks contact,
poliklinisch, telefonisch of per e-mail, afhankelijk van het herstel. Na deze
twee weken worden de poliklinische bezoeken op basis van het verdere herstel
langzaam afgebouwd. Uiteindelijk kan een deel van de patiënten terug verwezen
worden naar het ziekenhuis in of dichtbij de woonplaats. Indien het
multidisciplinaire team en/of de patiënt niet instemt met de operatie, dan zal
de patiënt direct terug verwezen worden naar de eigen endocrinoloog of
gynaecoloog.

Met uitzondering van de preoperatieve bezoeken aan de polikliniek van de
interventiegroepen, zijn voor zowel de interventie- als controlegroepen alle
momenten waarop klinische gegevens voor dit onderzoek verzameld worden, zo
gekozen dat ze overeen komen met de reguliere momenten van klinische follow-up.
Er zijn voor dit onderzoek in principe verder dus geen extra bezoeken aan de
polikliniek noodzakelijk. Daarnaast zullen alle diagnostische onderzoeken,
waaronder alle bloedonderzoeken, worden uitgevoerd in het kader van standaard
zorg in de interventie- en controlegroepen. Voor deze studie wordt dus geen
extra bloed afgenomen of extra bloedonderzoek verricht.

Alle patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zal gevraagd worden op baseline
en na 6, 9, 12, 18, 24, 27, 30, 36 en 60 maanden gevraagd worden een of een
aantal vragenlijst(en) in te vullen die betrekking hebben op economische
aspecten van ziekte, zoals zorggebruik en lichamelijk functioneren. Onze
ervaring met de vragenlijsten die gebruikt gaan worden, is dat het invullen
hiervan 10-30 minuten in beslag neemt en dat deze vragenlijsten niet als
belastend worden ervaren. In aanvulling hierop, zal op baseline en na 12, 27,
36 en 60 maanden gevraagd worden een aantal vragenlijsten in te vullen die gaan
over kwaliteit van leven en lichamelijke en psychische klachten en
functioneren, waaronder het seksueel functioneren. Onze ervaring met deze
vragenlijsten is dat het invullen hiervan ongeveer 30 minuten in beslag neemt.
In totaal zijn er dus 5 momenten waarop meerdere vragenlijsten afgenomen
worden, waarvan het invullen gemiddeld 30-60 minuten kost, en 5 momenten waarop
enkele vragenlijsten worden afgenomen, wat gemiddeld 10-30 minuten kost.

De endoscopische operatie brengt een klein risico op complicaties met zich mee,
maar uiteindelijk komt 80-90% van de endoscopisch geopereerde patiënten in
langdurige remissie. Slechts 20-40% van de medicamenteus behandelde patiënten
kan na 2 jaar behandeling stoppen met de dopamineagonist zonder dat het
prolactine weer stijgt en er opnieuw klachten van de hyperprolactinemie
optreden. De behandeling met een dopamineagonist moet dus vaak lang
gecontinueerd worden, terwijl de, veelal psychische, bijwerkingen bij 40% van
de patiënten optreden en bij 5-10% zelfs ernstig zijn. Wij denken dat de
belasting van deelname aan dit onderzoek en een endoscopische operatie met een
(klein) risico op complicaties opweegt tegen de hogere kans op remissie die het
oplevert met daarbij de potentiële winst voor de patiënt als hij/zij geen
bijwerkingen van langdurige medicamenteuze therapie (meer) hoeft te ervaren.

Uiteraard zullen de patiënten in de controlegroepen niet direct profiteren van
de potentiële winst van dit onderzoek, omdat zij behandeld zullen worden
volgens de huidige standaard. De belasting voor de controlegroepen is zo laag
mogelijk gehouden doordat zij niet verwezen zullen worden naar een
neurochirurgisch expertisecentrum. Wij denken echter dat de belasting van
deelname aan dit onderzoek opweegt tegen de potentiële winst voor de
patiëntenpopulatie.

Vanaf amendement 6 d.d. 19-1-2024 is er vanwege het stoppen van de randomisatie
armen géén risico meer voor deelname.