Een open-label fase 1/2-onderzoek met dosisescalatie naar GEN3013 bij patiënten met recidiverend, progressief of refractair B-cellymfoom

Er bestaat een onvervulde medische behoefte aan nieuwe werkzame behandelingen
voor de patiëntenpopulatie met B-celmaligniteiten bij wie de ziekte niet langer
reageert op standaardbehandelingen.
Het doel van het dosisescalatiegedeelte van dit onderzoek is het vaststellen
van de maximaal verdraagbare dosis epcoritamab en de aanbevolen fase 2-dosis
(RP2D) epcoritamab bij patiënten met gerecidiveerd, progressief of refractair
B-cellymfoom.

Het doel van het uitbreidingsgedeelte van dit onderzoek is het onderzoeken van
de werkzaamheid en veiligheid van epcoritamab in de RP2D bij patiënten met de
volgende B-cel-non-hodgkinlymfomen (B-NHL) met beperkte
behandelingsmogelijkheden:
• agressief gerecidiveerd of refractair B-NHL (aNHL-cohort) waaronder:
o diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
o hooggradig B-cellymfoom (HGBCL)
o primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL)
o folliculair lymfoom (FL) graad 3B
• indolent gerecidiveerd of refractair B-NHL (iNHL-cohort) waaronder:
o FL graad 1-3A
o marginalezonelymfoom (MZL)
o klein lymfocytair lymfoom (SLL)
• mantelcellymfoom (MLC)

Epcoritamab is een bispecifiek antilichaam dat het T-celantigen CD3 en het
B-celantigen CD20 herkent; het werkingsmechanisme is de activering van T-cellen
als effectorcellen om het doden van CD20-exprimerende B-cellen en tumorcellen
te induceren. CD20 is een klinisch gevalideerd doel voor de behandeling van
B-celmaligniteiten. Aangezien de resistentie van B-celmaligniteiten tegen op
CD20 gerichte monoklonale antilichamen niet wordt veroorzaakt door het verlies
van CD20-expressie of CD20-mutatie, is epcoritamab gericht tegen CD20 met een
ander werkingsmechanisme.
Epcoritamab induceerde op doeltreffende wijze het doden van diverse
B-cellymfoomcellijnen in vitro. Bovendien induceerde epcoritamab krachtige
antitumoractiviteit in vivo bij lymfoomxenograftmodellen bij muizen met een
menselijk immuunsysteem of met menselijke effectorcellen. Bij cynomolgus-apen
induceerde epcoritamab dosisafhankelijke B-celdepletie in zowel perifeer bloed
als in lymfoïde organen met tijd tot herstel gerelateerd aan de
behandelingsdosis.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504802-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dosisescalatie doelstellingen:

Primair
* Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en RP2D

Secundair
* vaststellen van de verdraagbaarheid van epcoritamab
* vaststellen van het farmacokinetisch (PK) profiel na enkele en meerdere doses
* evalueren van de immunogeniciteit
* evalueren van de antilymfoomactiviteit

Verkennend
* evalueren van biomarkers die de klinische respons op epcoritamabvoorspellen
* evalueren van farmacodymanische markers gelinkt aan het werkingsmechanisme
van epcoritamab

Dosis expansie doelstellingen:

Primair:
* evalueren van de klinische werkzaamheid bepaald aan de hand van de
Luganocriteria

Secundair:
* verder evalueren van de klinische werkzaamheid bepaald aan de hand van de
Luganocriteria
* evalueren van de klinische werkzaamheid als bepaald aan de hand van de LYRIC
* verder evalueren van de klinische werkzaamheid
* evalueren van de MRD-status als een klinisch werkzaamheidseindpunt
* evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van epcoritamab
* evalueren van de PK en immunogeniciteit van epcoritamab
* evalueren van door de patiënt gemelde uitkomsten (PRO's) in verband met
lymfoomsymptomen

Verkennend:
* evalueren van biomarkers die predictief zijn voor de klinische respons op
epcoritamab
* evalueren van farmacodynamische markers gelinkt aan het werkingsmechanisme
van epcoritamab
* evalueren van PRO's in verband met welzijn en algemene gezondheidstoestand

Optimisering doelstellingen:
* vastellen of alternatieve priming/intermediate dose regimes het risico of CRS
kunnen verlagen

Secundair:
* De veiligheid en verdraagzaamheid evalueren van alternatieve
priming/intermediate dose regimes
* een PK en farmacodynamisch profiel vaststellen na een enkele en meerdere doses
* de immunogeniciteit evalueren
* de klinische werkzaamheid bepalen zoals vastgesteld door de Lugano criteria.
* de MRD status evalueren als klinisch werkzaamheid eindpunt.

Verkennend:
* het evalueren van farmacodynamische markers gelinked aan het
werkingsmechanisme van epcoritamab.

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek bij patiënten met gerecidiveerd,
progressief en/of refractair rijp B-cellymfoom. In het dosisescalatiegedeelte
worden de MTD en RP2D bepaald. Het uitbreidingsgedeelte wordt uitgevoerd in 2
stadia. In stadium 1 worden patiënten met DLBCL,FL graad 1-3A en R/R MCL
opgenomen en worden responsgegevens verzameld. Na een tussentijdse
futiliteitsanalyse kunnen er extra patiënten met DLBCL, FL graad 1-3A en R/R
MCL worden opgenomen in stadium 2 om de voor de statistische analyse vereiste
steekproefgrootte te bereiken. Daarnaast kunnen patiënten met andere aNHL- of
iNHL-subtypen als hierboven beschreven meedoen aan stadium 2.

Een apart optimalisatiegedeelte zal alternatieve priming/tussendosis niveaus
onderzoeken om de incidentie en ernst van CRS te verminderen bij patiënten met
DLBCL, FL-graden 1-3A en MCL.

Epcoritamab (GEN3013) wordt toegediend als een subcutane (s.c.) injectie in cycli van 4 weken, d.w.z. 28 dagen. De dosisconcentraties worden bepaald door de startdosis en de escalatiestappen die in het onderzoek worden genomen. Een subcutane vaste startdosis (priming) van 4,0 μg (microgram) is afgeleid als dosis met minimaal verwachte concentratie met biologisch effect (MABEL). De primingdosis voor de eerste patiënt wordt gevolgd door een volgende dosis, namelijk een vaste dosis van maximaal 12,8 μg (microgram). In het optimiseringsgedeelte zullen de dosisniveaus worden bepaald door de startdosis en de escalatiestappen.

* Voor de volledige beschrijving zie het studieschema op pagina's 50-65 van het
studie protocol.
* Deelname aan deze studie duurt ongeveer 12 maanden en omvat circa 28
ziekenhuisbezoeken (deel 1) 31 bezoeken ( deel 2). De bezoeken zullen elk zo'n
2 tot 6 uur duren, met uitzondering van C1, 2, 3 en 4 in de dosis escalatie en
C3 in de dosis expansie fase (zie comment sectie).
* Tijdens de screening krijgt de patiënt een toestemmingsformulier. Dit wordt
beoordeeld en als de patiënt wil deelnemen, wordt het ondertekend door de
patiënt en de examinator. De medische geschiedenis van de patiënt wordt samen
met de patiënt beoordeeld.
* Tijdens de studie zullen patiënten lichamelijke onderzoeken ondergaan,
inclusief meting van temperatuur, bloeddruk, hartslag, ademhalingssnelheid en
zuurstofniveau in het bloed en meting van lengte en lichaamsgewicht.
* Bloed- en urinetesten zullen worden uitgevoerd, evenals neurologische
onderzoeken. Bloedonderzoek kan pijnlijk zijn of blauwe plekken veroorzaken.
* Patiënten worden getest op hepatitis B, C en cytomegalovirus, en ook op HIV
als dit niet eerder is gedaan.
* ECG's worden gedaan, en CT-, PET- of MRI-scans.Waar nodig wordt tijdens
screening ook een lumbaalpunctie gedaan als dit nodig is.
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een zwangerschapstest laten doen.
* Indien mogelijk wordt een monster van een eerder genomen tumorbiopt genomen
bij screening of een optionele nieuwe biopsie wordt gedaan. 2 verse
tumorbiopten aan het begin van Cyclus 2 (± 1 week) zijn verplicht voor alle
patiënten met toegankelijke tumoren, waar mogelijk zonder een hoog risico op
complicaties voor de patiënt op basis van de discretie van de onderzoeker.
Bovendien moet, waar mogelijk, een biopsie worden gedaan aan het einde van het
behandelingsbezoek. Risico's van een tumorbiopsie omvatten pijn en kleine kans
op blauwe plekken. De biopsieprocedure wordt meestal uitgevoerd onder lokale
anesthesie.
* Patienten in de dosis expanie fase krijgen mogelijk een beenmergbiopsie en/of
aspiraat als daar een klinische indicatie voor is. Dit wordt gedaan onder
plaatstelijke verdoving. Zij krijgen ook vragenlijsten en onderzoek van de
lymfeklieren.
* De patiënt zal vragen worden gesteld tijdens bezoeken met betrekking tot
(ongewenste) bijwerkingen en het medicijngebruik.
* Patiënten ontvangen een niet-geregistreerd medicijn, epcortiamab
(DuoBody-CD3xCD20). De injecties van het onderzoeksmiddel onder de huid kunnen
lokale reacties veroorzaken zoals zwelling, roodheid, warmte en jeuk.
* Mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksmiddel die al bekend zijn, worden
beschreven in de Patiënteninformatie en de Investigator's Brochure.
*Deelnemers in de Optimisering met DLBCL of FL hoeven niet in het ziekenhuis te
blijven, maar alleen in de buurt van het ziekenhuis (binnen 30 minuten
reistijd) voor 24 uur na de eerste volledige dosis van epcoritamab.