Een fase 1 studie om de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek van Tarlatamab te evalueren in patienten met kleincellige longkanker (DeLLphi-300)

Kleincellige longkanker (SCLC), die 10-15% van de vormen van longkanker
uitmaakt (Rudin et al, 2015), is een agressief subtype longkanker met
neuro-endocriene differentiatie en wordt sterk in verband gebracht met roken
(Koinis et al, 2016). De ziekte vertoont een duidelijke natuurlijke
geschiedenis die gekenmerkt wordt door een hoge groeifactor, een snelle
verdubbelingstijd en vroegtijdige vorming van wijdverspreide metastatische
laesies (Gustafsson et al, 2008). Terwijl bij 30% van de patiënten de ziekte
beperkt is tot één hemithorax [limited disease (LD)], heeft de meerderheid van
de gevallen ziekte die niet valt binnen één radiotherapieveld [extended disease
(ED)]. SCLC is zeer gevoelig voor eerstelijns chemotherapie (respons van
ongeveer 60%-70%) en voor bestraling, wat in sterk contrast staat met
daaropvolgende resistentie tegen tweedelijns en volgende therapieën na
terugkeer van de ziekte (Byers et al, 2015). Patiënten met ED ontwikkelen
geneesmiddelenresistentie en overlijden aan de ziekte na een mediane periode
van 10 tot 12 maanden vanaf de diagnose (Rudin et al, 2015). Voor patiënten met
ED-SCLC is de eerstelijnsbehandeling platinum bevattende chemotherapie. De
meeste patiënten in de Verenigde Staten krijgen platinum-etoposide
(EP)-chemotherapie (met carboplatine of cisplatine), en sommige patiënten
krijgen platinum-irinotecan als alternatief, met name buiten de Verenigde
Staten. Na recidief is topotecan het enige tweedelijns geneesmiddel dat
goedgekeurd is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Ondanks
de indicatie in deze situatie heeft topotecan echter teleurstellende
responspercentages opgeleverd (Byers et al, 2015).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506541-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Monotherapie (deel A, B, D, E, F en G)
Primaire doelstellingen
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Tarlatamab
- Enkel deel A: Vaststellen van de MTD of RP2D van Tarlatamab

Secundaire doelstellingen:
-evalueren van de preliminaire antitumoractiviteit van Tarlatamab
-Karakteriseren van de farmacokinetiek van Tarlatamab

Verkennende doelstellingen:
- Evalueren van de immunogeniciteit van Tarlatamab
- Evalueren van eiwit, nucleïnezuur en cellulaire biomarkers in het bloed, voor
en na Tarlatamab-behandeling (bijv. cytokinen, lymfocytenstatus, CTC*s)
- Evalueren van de relatie tussen baseline doeleiwitexpressie in tumorweefsel,
kenmerken van de tumormicro-omgeving en klinisch voordeel
- Evalueren van de effecten van chemotherapie en verstreken tijd na
chemotherapie op *T-cel fitness* (enkel voor deel B)
- Evalueren van de relatie tussen strategieën voor het verminderen van het
cytokine-release-syndroom (CRS) en de incidentie van CRS (enkel voor deel D)

Combinatietherapie (deel C)
Primaire doelstellingen
Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na
ten minste 1 platinum gebaseerde regime:
• De veiligheid en verdraagbaarheid van Tarlatamab bij toediening in combinatie
met pembrolizumab evalueren
• De maximaal getolereerde dosis (MTD) of aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van
Tarlatamab in combinatie met pembrolizumab bepalen

Secundaire:
Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na
ten minste 1 platinum gebaseerde regime:
• De PK van Tarlatamab bij toediening in combinatie met pembrolizumab
karakteriseren
• Voorlopige antitumoractiviteit van Tarlatamab in combinatie met pembrolizumab
evalueren

Voor meer informatie, zie protocol sectie 1.

Dit is een open-label, fase 1-onderzoek met meerdere oplopende doses ter
evaluatie van Tarlatamab monotherapie en in combinatie met anti PD1-therapie in
proefpersonen met kleincellige longkanker (SCLC). Tarlatamab zal toegediend
worden (met of zonder stap-dosering) als kortdurende IV-infusie als deel van
een 4-weeks cyclus in deel A-F of als 3-weeks cyclus in deel G.

Het onderzoek bestaat uit 7 delen:
• Deel A (monotherapie): Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte
verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum bevattende, bestaande uit 2
fasen: (A1) Dosisverkenning en (A2) Dosisexpansie. Deel A3 zal alleen in China
worden uitgevoerd om deel A1 MTD/RP2D te bevestigen.
• Deel B (monotherapie): Voor proefpersonen met ED-SCLC met aanhoudend klinisch
voordeel na niet meer dan 6 cycli van platinum bevattende chemotherapie. Deel B
zou beginnen als MTD of RP2D is vastgesteld in Deel A bij proefpersonen met
RR-SCLC. Deel B zal niet geopened worden.
• Deel C (combinatie met anti PD1-therapie): Tarlatamab in combinatie met
anti-PD1-therapie voor personen met RR SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na
ten minste 1 platinum gebaseerd regime, waaronder: dosisverkenning van
Tarlatamab in combinatie met een vaste dosis pembrolizumab.
• Deel D (evaluatie van aanvullende CRS-mitigatiestrategieën):
Tarlatamab-monotherapie voor proefpersonen met RR SCLC die progressie
vertoonden na ten minste 1 op platina gebaseerde behandeling. Om het risico op
CRS te verkleinen, kunnen een of meer van de volgende profylactische
maatregelen worden genomen (alleen tijdens cyclus 1): IV-hydratatie,
aanvullende corticosteroïd-profylaxe met oraal dexamethason, toediening van
tocilizumab-profylaxe, etanercept-profylaxe of paracetamol-profylaxe.
• Deel E (Tarlatamab toediening waarbij de proefpersoon 24 uur gemonitord
wordt): met dit cohort kunnen proefpersonen Tarlatamab toegediend krijgen in
intramurale of poliklinische infusiecentra met 20 tot 24 uur monitoring voor
cyclus 1-doses.
• Deel F (Tarlatamab in een ambulant cohort): in Deel F zullen maximaal 30
proefpersonen deelnemen om de veiligheid en verdraagbaarheid van Tarlatamab te
evalueren wanneer dit toegediend wordt in poliklinische infuuscentra met 8 uur
monitoring voor doseringen van cyclus 1 (ontslag tussen 6-8 uur is acceptabel).
• Deel G (Tarlatamab alternatieve doseringsschema cohort[s]): dit deel zal
verschillende doseringsschema's van Tarlatamab onderzoeken bij proefpersonen
met RR SCLC.

In de dosisverkenningsfases van het onderzoek deel A1 wordt de MTD of RP2D van
Tarlatamab berekend met behulp van een Bayesiaans logistisch regressiemodel
(BLRM; Neuenschwander et al, 2008). Zodra een RP2D is bepaald voor Tarlatamab
monotherapie in deel A1, wordt dit gevolgd door een dosisexpansiefas (deel A2)
ter bevestiging van de RP2D en voor het verkrijgen van verdere gegevens over de
veiligheid en werkzaamheid.

Voor meer informatie, zie protocol sectie 3.1.

Tarlatamab wordt gedurende 60 minuten als intraveneuze infusie toegediend, gevolgd door een 'flush' volgens het dosisschema in tabel 1-1 en 1-2 van het protocol.

De risico*s en mogelijke bijwerkingen van Tarlatamab en de procedures die
tijdens dit onderzoek worden uitgevoerd, worden volledig beschreven in het
toestemmingsformulier. Tarlatamab kan elke, enkele of geen van de hieronder
genoemde bijwerkingen veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen licht zijn, maar
kunnen ook ernstig of levensbedreigend zijn of zelfs overlijden tot gevolg
hebben. Omdat dit de eerste keer is dat Tarlatamab aan mensen wordt toegediend,
is het niet bekend of de patiënt bijwerkingen zal krijgen. Bij dieren zijn wel
bijwerkingen waargenomen, zoals veranderingen in de hypofyse. De betekenis van
deze bevindingen voor mensen is onzeker. Nadelen van deelname aan het onderzoek
kunnen zijn: • De extra tijd die het kost • Een extra of een langere
ziekenhuisopname • Extra tests • Instructies die de patiënt moet opvolgen •
mogelijke bijwerkingen/complicaties van onderzoeksgerelateerde tests of
procedures • mogelijke nadelige effecten/ongemakken door het onderzoeksmiddel.
Het is onzeker of deelname aan dit onderzoek gunstig is voor de patiënt. De
toestand kan verbeteren, maar kan ook hetzelfde blijven of zelfs verslechteren.
De informatie die dit onderzoek oplevert, kan helpen bij de ontwikkeling van
aanvullende behandelingen voor kleincellige longkanker. [Informatie over de
risico*s van deelname aan het onderzoek zijn te vinden in Q E9 van dit
formulier]