Een fase 1/2-, multicenteronderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van KTE-X19 bij volwassen proefpersonen met recidief/refractaire voorloper-B cel acute lymfatische leukemie (r/r ALL) (ZUMA 3)

Acute lymfoblastische leukemie is een heterogene groep van lymfoïde
aandoeningen die veroorzaakt wordt door de klonale proliferatie van onvolwassen
lymfocyten van B- of T-cellijnen in het bloed, beenmerg en andere organen. De
aandoening treedt op in een bimodale leeftijdsverdeling, met 60% van de
gevallen gediagnosticeerd bij patiënten jonger dan 20 jaar, en 25% van de
gevallen gediagnosticeerd op een leeftijd van 45 jaar of ouder. Terwijl de
vijfjaarse overleving bij kinderen 80-90% bedraagt, bereikt minder dan 25% van
de volwassenen langetermijn overleving, en de meerderheid van de 1400
ALL-sterfgevallen per jaar in de Verenigde Staten betreft een volwassene
(Siegel et al 2014; NCCN-praktijkrichtlijnen 2014). Hoewel het initiële CR
percentage bij volwassenen hoog is (80-90%) en de mediane duur van de eerste
remissie in de meeste studies 18 maanden of langer is, krijgen de meeste
patiënten uiteindelijk een recidief (Rowe et al 2014; Kantarjian et al 2004;
Larson et al 1995; Kantarjian et al 1994). Uitkomsten in tweedelijns en latere
settingen met chemotherapie zijn slecht, met frequenties van complete remissie
(CR) van ongeveer 20-40% en lager bij patiënten met een recidief binnen 12
maanden na initiële respons, en een totale overleving van ongeveer 6 maanden,
waardoor de recidiverende/refractaire setting het gebied is met de grootste
onbeantwoorde behoefte bij ALL (Fielding et al 2007; Tavernier et al 2007;
Thomas et al 1999; O'Brien et al 2013; Faderl et al 2011; Kantarjian et al
2003). Omdat de meeste gevorderde kankergevallen uiteindelijk refractair worden
voor conventionele therapie, zijn nieuwe behandelmodaliteiten nodig.
Immunotherapie, gebaseerd op versterking van een immuunrespons tegen de tumor,
is een veelbelovende benadering voor behandeling van veel kankertypes. T-cellen
spelen een belangrijke rol in de vernietiging van zieke cellen in het hele
lichaam. Studies met immuun checkpoint remmers en tumor infiltrerende
lymfocyten hebben de potentie van T-cellen om kanker te behandelen aangetoond.
T-cellen moeten de juiste specificiteit hebben voor een tumor, aanwezig zijn in
voldoende aantallen, en lokale immunosuppressieve factoren overwinnen om
effectief te zijn. Gemanipuleerde T-cellen zijn een veelbelovende benadering
voor kankerbehandeling (Kershaw et al 2013). Engineered Autologous Cell Therapy
(eACT*) is een procedure waarbij de eigen T-cellen van een patiënt worden
afgenomen en vervolgens genetisch gemodificeerd om antigeen expressie op het
celoppervlak van specifieke maligniteiten te herkennen en aan te vallen
(Kochenderfer et al 2013). De mogelijkheid om humane T-cellen genetisch te
modificeren en te gebruiken voor kankerregressie bij patiënten is aangetoond in
een aantal studies en heeft mogelijkheden geopend voor de behandeling van
patiënten met een breed spectrum aan kankertypes, waaronder B-cel maligniteiten
met expressie van het CD19 antigen. CD19 is een 95 kDa transmembraan eiwit dat
alleen in de B-cellijn tot expressie komt. Het komt in alle normale B-cellen
tot expressie vanaf het pre-B-cel stadium tot aan het uiteindelijke
differentiatiestadium. Er wordt geen expressie gezien in pluripotente
hematopoëtische stamcellen of de meeste plasmacellen. Het patroon van
CD19-expressie wordt gehandhaafd in B-cel maligniteiten, waaronder alle
subtypes van B-cel NHL, chronische lymfatische leukemie (CLL) en non-T-cel
acute lymfoblastische leukemie (ALL; Blanc et al 2011) met uitzondering van
multipel myeloom. Hoewel er recentelijk vooruitgang is geboekt in nieuwe
therapieën voor deze B-cel maligniteiten (Wang et al 2013; Byrd et al 2013;
Furman et al 2014), ontwikkelen de meeste patiënten uiteindelijk resistentie
tegen goedgekeurde behandelingen. Chimerisch antigen receptor+ T-celtherapie
kan mechanismen van resistentie voorkomen en is mogelijk een antwoord op de
onvervulde medische behoefte voor deze patiënten. Een anti-CD19 CAR werd
gegenereerd in de Surgery Branch van het National Cancer Institute (NCI). Deze
CAR bevatte het in de muis opgewekte enkelstrengige variabele fragment (scFv)
afkomstig van het antilichaam FMC63, het CD3-zeta T-cel activeringsdomein en
een CD28 co-stimulerend domein. In preklinische modellen herkende en doodde de
anti-CD19 CAR CD19+ doelcellen in vitro en in vivo. Een fase 1 studie van deze
CD19 CAR is uitgevoerd in het NCI met anti-CD19 CAR+ T-cellen die gegenereerd
werden door retrovirale transductie en in het NCI vervaardigd werden.
Lymfodepleterende chemotherapie, gevolgd door infusie van anti-CD19
CAR-T-cellen heeft een duurzame respons aangetoond in de meerderheid van
patiënten met recidiverende en refractaire CLL, indolente NHL, diffuus groot
B-cel lymfoom (DLBCL), en primair mediastinaal B-cel lymfoom (PMBCL) waarbij de
voornaamste toxiciteit het cytokineafgiftesyndroom was. KTE-X19 maakt gebruik
van de anti-CD19 CAR van het NCI en wordt vervaardigd volgens een
gestroomlijnd, gesloten productieproces. Voor de ZUMA-3 (KTE-C19-103) studie
zullen patiënten met recidiverend/refractair mantelcellymfoom (r/r ALL) worden
onderzocht tijdens de fase I/II multicenter studie naar de veiligheid en
werkzaamheid van KTE-X19.

De primaire doelstelling van fase 1 is om de veiligheid van KTE-X19 te
evalueren. De primaire doelstelling van fase 2 is om de werkzaamheid van
KTE-X19 te evalueren, zoals gemeten door de totale complete remissiefrequentie
gedefinieerd als complete remissie (CR) en complete remissie met partieel
hematologisch herstel (CRp) in volwassen proefpersonen met r/r ALL.

Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van de veiligheid en
verdraagbaarheid van aanvullende KTE-19 werkzaamheidseindpunten, en
veranderingen in de EQ-5D scores.

ZUMA-3 is een fase 1/2, multicenter, open-label onderzoek ter evaluatie van de
veiligheid en werkzaamheid van KTE-X19 in volwassen proefpersonen met
recidiverende of refractaire B-precursor ALL. In dit onderzoek wordt
recidiverend of refractair gedefinieerd als een van de volgende condities:
primair refractair; eerste recidief na een remissie van <= 12 maanden; recidief
of refractair na tweedelijns of hogere therapie; recidief of refractair na
allogene stamceltransplantatie (SCT) (mits de transplantatie plaatsvond >= 100
dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek en er geen immunosuppressieve
medicatie werd genomen gedurende <= 4 weken voorafgaand aan opname in het
onderzoek). Tijdens fase 1 worden ongeveer 3-12 deelnemers met hoge belasting
[M3-beenmerg (>25% leukemische blasten) of >=1000 blasten/mm3 in de perifere
circulatie] r/r ALL-ziekte die evalueerbaar is voor dosis-limiterende
toxiciteit (DLT) onderzocht om de veiligheid van KTE-X19 te beoordelen. Een
intern safety review team (SRT) van de sponsor zal, in samenwerking met ten
minste 1 onderzoeker, de veiligheidsgegevens beoordelen en aanbevelingen doen
betreffende verdere opname in fase 1 of doorgaan naar fase 2 op basis van de
incidentie van DLT's en het algehele veiligheidsprofiel van KTE-X19. Bovendien
kunnen tot ongeveer 40 personen met een hoge of lage belasting ziekte worden
geïncludeerd om de veiligheid verder te beoordelen in een dosis die als
aanvaardbaar wordt beschouwd door het SRT. Zie Figuur 2 van paragraaf 3.1 en
paragraaf 9.6 van het KTE-C19-103-onderzoeksprotocol voor een schema dat de
dosering in fase-1 illustreert. Tijdens fase 2 zullen ongeveer 50 personen in
de mITT (modified intent-to-treat; gemodificeerde behandelingsintentie)-reeks
worden beoordeeld om de werkzaamheid en veiligheid van KTE-X19 te evalueren.
Hiervan zal de verhouding van patiënten met en zonder voorafgaande behandeling
met blinatumomab ongeveer 15:35 zijn (zie paragraaf 10.7.2). Voorafgaande
behandeling met blinatumomab wordt gedefinieerd als een behandeling van
tenminste 2 weken. Een onafhankelijk veiligheidscontrolecomité (Data Safety
Monitoring Board; DSMB) zal veiligheidsgegevens beoordelen door middel van een
tussentijdse analyse tijdens het fase 2-gedeelte van het onderzoek. In deze
tussentijdse analyse zal de DSMB de veiligheidsgegevens beoordelen nadat 20
fase 2 proefpersonen behandeld zijn met KTE-X19 en gedurende 30 weken na
KTE-X19 infusie gevolgd konden worden.

Het KTE-C19-103 onderzoek zal hetzelfde lymfodepleterende chemotherapie regime gebruiken dat bestaat uit fludarabine in een dosis van 25 mg/m2/dag IV gedurende 30 minuten op dag -4, dag -3, en dag -2 vóór KTE-X19 en cyclofosfamide in een dosis van 900 mg/m2/dag IV gedurende 60 minuten op dag -2 voorafgaand aan KTE-X19. Dag -1 zal een rustdag zijn. Tot op heden hebben proefpersonen doses anti-CD19 CAR T-cellen ontvangen variërend van 0,5 - 30 x 106 anti-CD19 CAR T-cellen/kg.

Voor een onderzoeksbehandeling dient de patiënt gedurende ten minste 7 dagen in
het ziekenhuis te worden opgenomen. Vóór infusie van KTE-X19 ontvangt de
patiënt gedurende 3 dagen chemotherapie. De patiënt kan bijwerkingen ervaren na
behandeling.