Een multicentrische, open-label fase I/IIa-studie ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid, lichaamsdistributie, stralingsdosimetrie en antitumoractiviteit van [177Lu]-NeoB toegediend in patiënten met gevorderde solide tumoren met bekende overexpressie van gastrine releasing peptide receptor (GRPR).

Gastrin-releasing peptide (GRP) is een bombesine-achtige peptide groeifactor
die betrokken is bij de regulering van talrijke centrale en perifere functies.
Door binding aan een extracellulaire GRP-receptor (GRPR) activeert de peptide
een intracellulair G-eiwit dat stroomafwaarts een reeks gebeurtenissen in gang
zet. Naast zijn uitgebreide fysiologische rol is GRP ook een krachtig mitogeen
gebleken voor normale en neoplastische weefsels die mogelijk ook betrokken is
bij ontregelde groei en carcinogenese. Bij verschillende soorten kanker,
waaronder carcinomen in de dikke darm, maag, pancreas, maag-darmkanaal,
baarmoeder, eierstokken, plaveiselcelkanker in hoofd en hals en verschillende
maligniteiteten in het centrale zenuwstelsel (CZS), waar de sterkste indicaties
werden waargenomen bij gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), borst, long
(kleincellige en niet-kleincellige), prostaatkanker en glioblastoma (GBM), is
er inderdaad melding gemaakt van GRP/GRPR-upregulatie

Peptidereceptorantagonisten waren aanvankelijk de ligand bij voorkeur voor de
ontwikkeling van tracers. Recentelijk is echter gebleken dat GRPR-antagonisten
beter door tumoren worden opgenomen en bij beeldvorming beter contrasteren.

Het ligand NeoB, een antagonist met een hoge affiniteit voor GRPR, kan
radioactief worden gemerkt met gallium 68, voor diagnostisch gebruik, of met
lutetium 177, voor therapie. [68Ga]-NeoB is al beoordeeld in een fase I/IIa
klinisch onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, biodistributie,
dosimetrie en eerste diagnostische resultaten van [68Ga]-NeoB in patiënten met
gevorderde gastro-intenstinale stromatumoren (GIST) die behandeld zijn met
tyrosinekinaseremmers (TKI's) (EudraCT-nummer: 2016-002053-38).

[68Ga]-NeoB werd goed verdragen. Tijdens deze studie zijn er geen gerelateerde
ongewenste voorvallen gemeld.

Bovendien werd onlangs een fase II-onderzoek uitgevoerd ter beoordeling van de
eerste diagnostische resultaten met [68Ga]-NeoB bij volwassen patiënten met
maligniteiten met bekende GRPR-overexpressie (EudraCT-nummer: 2017-003432-37),
er werden geen ongewenste voorvallen met betrekking tot [68Ga]-NeoB gemeld.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507170-41-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
Fase I:
• De maximaal te verdragen dosis (MTD) en/of aanbevolen dosis voor fase II
(Recommended phase two dose - RP2D) van [177Lu]-NeoB bepalen

Fase IIa:
• Cohort A, B, C: Het ziektebestrijdingspercentage (DCR) van [177Lu]-NeoB bij
de RP2D bepalen.
• Cohort D: De PK, biodistributie en stralingsdosimetrie van [177Lu]-NeoB
bepalen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie.

Secundair:
Fase I:
• De PK, distributie en stralingsdosimetrie van elk doseringsniveau van
[177Lu]-NeoB beoordelen
• De eerste antitumoractiviteit van [177Lu]-NeoB beoordelen

Fase IIa:
• Cohort A, B, C: De veiligheid en verdraagbaarheid van [177Lu]-NeoB bepalen
• Cohort A, B, C: De PK, distributie en stralingsdosimetrie van [177Lu]-NeoB
bepalen
• Cohort A, B, C: De veiligheid en verdraagbaarheid van [68Lu]-NeoB verder
bepalen

Fase I en IIa:
• De veiligheid en verdraagbaarheid van [177Lu]-NeoB bepalen.
• De veiligheid en verdraagbaarheid van [68Ga]-NeoB verder bepalen.

Exploratieve doelstelling:
Fase I:
• De biodistributie van [68Ga]-NeoB en [177Lu]-NeoB evalueren

Fase IIa:
• Cohort D: De veiligheid en verdraagbaarheid van [68Lu]-NeoB verder bepalen

Fase I en IIa:
• SUVr-bereiken vergelijken met kwalitatieve [68Ga]-NeoB-opname om te
definiëren als positief of negatief bij tumorlaesies met GRPR*overexpressie.

Dit is een fase I-studie die bestaat uit dosisescalatie. De fase I, open-label
studie ter vaststelling van de dosis is zo opgezet dat er een veilige en
verdraagbare dosis [177Lu]-NeoB kan worden bepaald die in fase II gebruikt
wordt in patiënten met geselecteerde gevorderde solide tumoren met bekende
GRPR-overexpressie en laesies die [68Ga]-NeoB opnemen.

Bij dosisescalatie wordt de opzet van het Bayesiaanse optimale interval (BOIN)
ontwerp gevolgd. Beslissingen over dosisescalatie worden gebaseerd op de
synthese van alle relevante gegevens die beschikbaar zijn van alle dosisniveaus
die gedurende de studie worden geëvalueerd.

Alleen patiënten met tumorlaesies die bij screening [68Ga]-NeoB opnemen, zoals
gedefineerd in de inclusie criteria, op de PET/CT of PET/MRI-scan worden in de
studie geïncludeerd en worden met [177Lu]-NeoB behandeld. De methodologie om
[68Ga]-NeoB-opname door tumorlaesies als positief of negatief te onderscheiden
wordt beschreven in de Imaging Acquisition Manual.

Aangezien [68Ga]-NeoB nog niet is goedgekeurd en daarom in dit protocol als een
IMP2 wordt beschouwd, volgt er een veiligheidsfollow-up via een telefoongesprek
met een interval van 2(+1) dagen na [68Ga]-NeoB toediening.

Tussen toediening van [68Ga]-NeoB en [177Lu]-NeoB moet een interval van 2 weken
worden aangehouden.

In de [177Lu]-NeoB-dosisescalatie worden in totaal tot 7 dosis levels
geevalueerd. Per cohort/dosis level worden er minimaal 3 patiënten tegelijk
geïncludeerd. Dit wordt aanvaardbaar geacht vanwege de gevorderde tumorstatus
in deze populatie, de lage dosis van 1,85 GBq (50 mCi) in cyclus 1, cohort 1,
en de veiligheidsmarge (40% en 20% van de geschatte cumulatieve dosis) die in
de cohorten 2 en 3 wordt toegepast. De dosimetriegegevens van ten minste drie
evalueerbare patiënten behandeld in cyclus 1, cohort 1, worden gebruikt om de
geschatte cumulatieve dosis (Estimated Cumulative Dose - ECD) vast te stellen.
Met deze ECD wordt de dosis voor de volgende cycli bepaald voor patiënten die
in cohort 1 zijn behandeld zoals beschreven in sectie 6.4.3 van het protocol.

Voor verdere informatie zie gaarne het protocol.

De IV administratie van [68Ga]-NeoB 50 µg, kit voor radiofarmaceutische voorbereiding (IMP2), 1 maal toegediend. De IV administratie, dosis escalatie en -modificatie van [177Lu]-NeoB (IMP1), 2/3 maal toegediend. Zie protocol sectie 6 voor een gedetailleerde beschrijving over dosis bepaling en administratie, ook in relatie tot de verschillende cohorten.

Voor deze studie moeten patiënten in een periode van 15 maanden tuseen de 15-20
keer naar het ziekenhuis komen. Bovendien nemen we aan het einde van de studie
twee keer telefonisch contact op om te controleren of iemand bijwerkingen heeft
die verband houden met de studiebehandeling en om te achterhalen welk soort
nieuwe behandeling patiënten op dat moment krijgen. Elk bezoek duurt ongeveer 2
uur, behalve de bezoeken waar patiënten de studiemiddelen krijgt toegediend.
Voor de lichaamsscans duurt het bezoek ook langer. De eerste keer dat
[177Lu]-NeoB wordt toegediend, moet een patiënt mogelijk de hele dag in het
ziekenhuis blijven met een overnachting tot de dag erna.
Tijdens de bezoeken worden onder meer de volgende tests uitgevoerd; lichamelijk
onderzoek, ECG, echocardiogrammen, lichaamsscans, vitale functies
beoordelingen, bloed en urine monsters worden afgenomen.

Wanneer bloedmonsters worden genomen kan een patiënt het volgende ervaren;
pijn, lichthoofdigheid, extra bloeden (op de plaats waar het bloed wordt
afgenomen), tijdelijk ongemak, blauwe plekken, en infecties (zelden).
Tijdens ECG's kan de patiënt tijdelijk ongemak (trekken aan huid/haar met het
verwijderen van de sensoren) ervaren of in sommige gevallen lichte huid
irritatie van de ECG sticker kleefstof.
Langzame intraveneuze infusie: om praktische redenen en als bescherming tegen
de straling wordt er een canule door de huid in een ader ingebracht. Het
inbrengen voelt aan als een scherpe kras en de bijbehorende risico's zijn
infectie, ontsteking van de ader, infiltratie, extravasatie en embolie.

Er zijn twee soorten mogelijke risico's van [177Lu]-NeoB: bijwerkingen als
gevolg van de radioactiviteit en risico's die verband houden met de aard van
het geneesmiddel.
Bij patiënten die worden behandeld met [177Lu]-NeoB is de meest voorkomende
bijwerking vermoedelijk een daling van het aantal bloedcellen, en dan met name
de rode bloedcellen, bloedplaatjes, en andere bloedcellen zoals witte
bloedcellen. Door een daling van de verschillende soorten bloedcellen loopt u
een risico op bloedingen, vermoeidheid, kortademigheid en infectie.
De radioactieve stof kan andere organen aantasten, met name de alvleesklier, de
nieren en het beenmerg. Gedurende het hele onderzoek wordt de functie van deze
organen gecontroleerd door middel van bloed- en urinetests om vast te stellen
of de behandeling met [177Lu]-NeoB geen nadelige effecten heeft op deze organen.
Andere secundaire effecten zijn misselijkheid en braken, meestal in de eerste
24 uur en buikpijn, tijdens de behandeling. Mogelijke vertraagde (> eerste 24
uur) bijwerkingen van de straling zijn onder meer vermoeidheid en tijdelijk
haarverlies.
Andere gemelde bijwerkingen zijn: irritatie op de injectieplaats, diarree of
constipatie, trage of snelle hartslag, afwijkende leverfunctie, verlies van
eetlust, losse feces (ontlasting), kortademigheid.

PET (Positron Emissie Tomografie): u krijgt een intraveneuze injectie met een
radioactieve stof ([68Ga]-NeoB) en tussen 1 uur en 3 uur later ligt u stil op
een bed terwijl er gedurende ongeveer 15 minuten met een PET-scan foto's van uw
lichaam worden gemaakt. De risico's van deze procedure houden verband met de
radioactieve stof: na afloop van het onderzoek zal de radioactiviteit vanzelf
verdwijnen; de hoeveelheid straling van deze procedure is vergelijkbaar met die
van een onderzoek met een CT-scan.
SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography): als u in het eerste deel
van de studie (fase I) tot de eerste 3 patiënten van elk cohort behoort, krijgt
u een intraveneuze injectie met een radioactieve stof ([177Lu]-NeoB), en ligt u
op een bed terwijl er met een SPECT-apparaat foto's van uw lichaam worden
gemaakt. De risico's van deze procedure houden verband met de radioactieve
stof: na afloop van het onderzoek verdwijnt de radioactiviteit geleidelijk aan
vanzelf; de hoeveelheid straling van deze procedure is vergelijkbaar met die
van een onderzoek met een CT-scan.
CT (computertomografie): CT-scans worden vaak gecombineerd met de SPECT of PET
en is een lage dosis CT scan. De bijdrage van een lage dosis CT-scan zal
resulteren in een theoretische stralingsdosis van maximaal 7 mSv. De risico's
van deze procedure kunnen verband houden met de IV (misselijkheid gedurende
korte tijd en, in zeldzame gevallen, allergische reacties).
MRI (Magnetic Resonance Imaging): de MRI kan als alternatief voor de CT-scan
worden gebruikt, vooral als uw tumorlaesies in de hersenen zitten. Tijdens de
MRI-scan wordt er een contrastmiddel (een soort kleurstof) in een ader in uw
arm geïnjecteerd. De kleurstof wordt geïnjecteerd via de reeds aanwezige of een
nieuwe canule. De risico's van deze ingreep houden enkel verband met de
kleurstofinjectie (misselijkheid gedurende korte tijd en, in zeldzame gevallen,
allergische reacties).

Na een afweging van de risico's, voorzorgsmaatregelen, mogelijke voordelen, en
de situatie van mogelijke deelnemers; het voor- en nadeel balans van toediening
van [177Lu]-NeoB binnen de algemene klinische context zoals gedefinieerd in de
klinische studie lijkt te wegen in het voordeel van de patiënt.

Zie protocol sectie 4 voor een volledige beschrijving van risico's en
voordelen.