Evaluatie van een potentieel gele koorts humaan infectiemodel met behulp van gele koorts vaccinatie

Gele koorts is een infectieziekte die veroorzaakt wordt door het gele koorts
virus en voorkomt in tropische gebieden in Afrika en Zuid-Amerika. Het virus
wordt door muggen overgedragen. Bescherming tegen het krijgen van de ziekte
bestaat uit muggenwerende maatregelen en een vaccinatie, die zeer effectief is.
Voor de ziekte gele koorts is geen behandeling voorhanden, en de patiënt kan
alleen met symptomatische behandeling ondersteund worden. De ziekte kan zich
uiten in hoge koorts, geelzucht, hart- en nierfalen en een verhoogde
bloedingsneiging. Gele koorts kan niet uitgeroeid worden omdat het een zoönose
is, waarbij non-humane primaten de natuurlijke gastheer zijn.
Het vaccin is in de jaren *30 van de vorige eeuw ontwikkeld, en is een levend
verzwakt virus vaccin dat gekweekt wordt op kippenembryo*s. Het vaccinvirus
moet repliceren in het lichaam, en zorgt dan voor een zeer robuuste
afweerrespons, waarbij de gevaccineerde levenslang beschermd is [Gotuzzo 2013].
De mogelijke bijwerkingen die optreden na een gele koorts vaccinatie bij 10-20%
van de gevaccineerden zijn symptomen passend bij een milde virale infectie
(kortdurende koorts, hoofdpijn en spierpijn) en bij 50% van de gevaccineerden
is op de vijfde dag na vaccinatie een viremie-piek in het bloed meetbaar
[Roukens 2008].
Omdat productie van het vaccin lang duurt en ingewikkeld is, zijn er vaak
onvoldoende vaccins beschikbaar bij uitbraken van gele koorts [WHO 2016]. Het
is dus van belang om een behandeling voor gele koorts te ontwikkelen. Tot nu
toe zijn de behandelingen die voor andere virale infecties gebruikt werden niet
effectief gebleken [Monath 2008] en zijn er recent ontwikkelingen waarbij
nieuwe geneesmiddelen tegen hepatitis C virus (ook een flavivirus zoals het
gele koorts virus) effectief zijn in een proefdiermodel [de Freitas 2019]. Om
deze potentieel effectieve behandelingen van gele koorts te testen is een
humaan gele koorts infectiemodel nodig. Proefdiermodellen zijn in het verleden
gebruikt om de pathofysiologie en behandeling van een gele koorts infectie te
onderzoeken, waaronder de Syrische of goudhamster (Mesocricetus auratus) en
non-humane primaten (voornamelijk rhesus en cynomolgus makaken). Echter bleken
deze niet voldoende representatief voor de humane gele koorts infectie [Monath
2008].
Recent onderzoek laat zien dat het gele koorts virus (vaccin en wild-type
virus) in de urine langer meetbaar is dan in het plasma [Reusken 2017]. In het
LUMC is in 2018 m.b.v. urinemonsters die in het kader van eerder gele koorts
vaccinatieonderzoek zijn opgeslagen de detectie van gele koorts vaccin virus in
de urine geoptimaliseerd en heeft dit uitgewezen dat de hoogste virurie 14
dagen na vaccinatie optreedt [ongepubliceerde data, Van Hemert M] (figuur 1).
In dit onderzoek willen we de kinetiek van de gele koorts vaccin virusinfectie
onderzoeken, en de vaccin-virus detectie in de urine optimaliseren om te
gebruiken als uitleesmaat voor de gesimuleerde gele koorts infectie.

Het doel van dit onderzoek is om een humaan infectiemodel voor gele koorts op
te zetten met een betrouwbare uitleesmaat voor de virusreplicatie na
vaccinatie, zodat dit model in de toekomst gebruikt kan worden om potentiële
behandelingen van gele koorts te onderzoeken.

Het is een observationeel interventieonderzoek. De gele koorts vaccinatie die
gegeven wordt in het onderzoek is dezelfde als de vaccinatie die aan reizigers
wordt toegediend: 17D gele koorts vaccin (Stamaril®). Omdat er verschil tussen
de hoeveelheid levend verzwakt virus kan zijn per vaccin-batch, worden alle
proefpersonen gevaccineerd met een vaccin uit dezelfde batch. De concentratie
vaccinvirus in de batch wordt gemeten d.m.v. reverse-transcriptase polymerase
chain reaction (RT-PCR).

Alle vrijwilligers krijgen het gele koorts vaccin Stamaril eenmalig toegediend.

De tijdsbelasting van het onderzoek bestaat uit 15 bezoeken aan de
vaccinatiepolikliniek van het LUMC, waarbij het eerste bezoek 20-30 minuten
duurt, en de bezoeken daarna 5-10 minuten duren. Verder bestaat de belasting
uit één gele koorts vaccinatie, vijf venapuncties (7 voor een subgroep van 15
proefpersonen), zestien urinemonster afnames.
Nadelen betreffen de eerder genoemde (tijds)belastingen voor de deelnemers.
Tevens kunnen deelnemers bijwerkingen ervaren zoals vermeld in onderdeel 9 van
het protocol-Bijwerkingenrapportage. De bijwerkingen zijn over het algemeen
mild en betreffen met name spierpijn t.p.v. de injectie en hoofdpijn. Soms
ontwikkelen mensen koorts. Een potentieel ernstige bijwerking betreft het
YEL-AVD, maar het risico hierop is te verwaarlozen (zie SmPC tekst).