Een fase I / IIa, single-center, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallel behandeld dosisbereikonderzoek met een veiligheidsinloopperiode om de veiligheid en werkzaamheid van topicaal XZ.700 te beoordelen bij patiënten met lichte tot matige atopische dermatitis.

De pathofysiologie van atopische dermatitis (AD) is complex en wordt nog steeds
niet volledig begrepen. Genetische gevoeligheid, omgevingsfactoren, afwijkingen
van de epidermale barrière, immunologische stoornissen en dysbiose van de
huidmicrobiota spelen allemaal een rol bij de ziekte en de variabiliteit van
deze mechanismen kan het heterogene karakter van AD verklaren. Het blijft
moeilijk te onderscheiden welke van deze mechanismen primaire gebeurtenissen
zijn (die AD veroorzaken), secundaire gebeurtenissen (als gevolg van AD) of
beide (Weidinger et al., 2018).
Staphylococcus aureus (S. aureus) is een belangrijke speler met betrekking tot
dysbiose bij AD. Kolonisatie met deze ziekteverwekker in combinatie met een
lagere algemene microbiële diversiteit is duidelijk bij ongeveer 70-90% van de
AD-patiënten (Totte et al., 2016). Verschillende factoren dragen bij tot een
verbeterde hechting van S. aureus aan de AD-huid. Na adhesie kan S. aureus
ontstekingen veroorzaken of verergeren door de superantigenen (SAgs) ervan te
binden aan MHCII-moleculen, wat een overmatige productie van T-celcytokinen
veroorzaakt (Spaulding et al., 2013), naast dat het conventionele allergenen
zijn die een IgE-respons kunnen genereren . Bovendien produceert S. aureus
alfa-toxine, dat lysis van keratinocyten en aureolysine veroorzaakt die
antimicrobiële peptiden inactiveert (Geoghegan et al., 2018).
Op basis van de hypothese dat dysbiose een belangrijke rol speelt in de
pathogenese van AD, zou het microbioom en met name S. aureus een doelwit kunnen
zijn voor nieuwe therapieën (Geoghegan et al., 2018, Nakatsuji et al., 2017).
Een nieuwe actuele behandeling gericht op het verstoorde microbioom is XZ.700.
XZ.700 is een recombinant chimeer endolysine dat specifiek gericht is op S.
aureus. Endolysinen zijn van faag afgeleide enzymen die worden geproduceerd aan
het einde van de reproductiecyclus van bacteriofagen in de bacteriën om de
peptidoglycaancelwand te lyseren en de nieuw samengestelde fagen de gastheercel
te laten verlaten. XZ.700 wordt geproduceerd via recombinante technologie. Het
is zeer specifiek tegen de S. aureus-soort (zowel MSSA als MRSA) en het is
onwaarschijnlijk dat het bacteriële resistentie induceert, waardoor het kan
worden gebruikt voor de langdurige behandeling van chronische huidaandoeningen
zoals AD.
Deze first-in-human studie is bedoeld om de veiligheid en verdraagbaarheid van
XZ.700 te evalueren en om de farmacodynamische effecten bij patiënten met milde
tot matige AD te onderzoeken. De klinische werkzaamheid wordt onderzocht aan de
hand van klinische resultaten (d.w.z. klaring van de doellaesie, doellaesie
oSCORAD, doellaesie TSS) en lokale biomarkers worden beoordeeld.

Hoofddoel
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van topicale toepassing van XZ.700 te
evalueren bij patiënten met milde tot matige atopische dermatitis

Secundaire doelstellingen
Onderzoek naar de PD-effecten van XZ.700 bij patiënten met milde tot matige
atopische dermatitis
Om de werkzaamheid van drie dosisniveaus van topicale toepassing van XZ.700 te
evalueren bij patiënten met milde tot matige atopische dermatitis

Fase I / IIa, single-center, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
parallel behandeld dosisbereikonderzoek met een veiligheidsinloopperiode. De
studie omvat twee delen. Het doel van deel A is om de veiligheid nauwlettend in
de gaten te houden door middel van dagelijkse beoordelingen van zowel de
niet-laesiehuid als de huid met laesies, terwijl deel B zich alleen richt op de
huid met laesies

Deel A (veiligheidsinloop):
- 12 patiënten met atopische dermatitis met 2 behandelgebieden
- Behandelingsgebied 1: gezond ogende, niet-betrokken, niet-laesiehuid van bij
voorkeur de bovenrug, 20 x 20 cm (ongeveer 2,3% lichaamsoppervlak (BSA)), 7
dagen tweemaal per dag (BID) in de kliniek (voor interim veiligheidsanalyse
voor deel A)
- Behandelingsgebied 2: verwonding van de laesie van ongeveer 1% *BSA * 10%
gedurende 14 dagen BID gevolgd door een bezoek aan het einde van de behandeling
(EOT) op dag 15 en een bezoek aan het einde van de studie (EOS) op dag 22. Eén
doellaesie van BSA *0,5% (bij voorkeur elleboog- of knieplooi) wordt
geselecteerd voor farmacodynamische metingen. Behandelingsgebied twee bestaat
uit alle laesies. (voor interim veiligheidsanalyse voor deel A en samen met
deel B voor algehele veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamische analyse)

De veiligheid zal door de onderzoeker voortdurend worden beoordeeld en indien
nodig zal actie worden ondernomen om de veiligheid van de patiënten te
waarborgen. Na voltooiing van het D22-bezoek van de laatste patiënt van deel A,
zal een ongeblindeerde tussentijdse analyse worden uitgevoerd. De volledige
tussentijdse analyse, samen met het besluit om door te gaan naar deel B van de
studie, zal ter beoordeling aan de ethische commissie worden voorgelegd.

Het onderzoek kan zoals gepland worden voortgezet wanneer:
- Er zijn door de onderzoeker geen ernstige bijwerkingen (SAE's) beoordeeld die
verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel
- Er zijn geen bijwerkingen geclassificeerd als ernstig en beoordeeld door de
onderzoeker als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel
- Er zijn geen beoordelingen van meer dan 8 punten op de lokale irritatieschaal
- Aan de criteria van paragraaf 8.11, tussentijdse analyse na deel A, is voldaan

Als een van de voorgaande gebeurtenissen zich in deel A voordoet, wordt het
onderzoek tijdelijk stopgezet, wordt de toewijzing van de behandeling van de
proefpersonen niet verblind en wordt een kritische beoordeling van de
veiligheidsgegevens uitgevoerd. In dat geval zal de goedkeuring van de ethische
commissie worden verkregen voordat de studie met deel B opnieuw wordt gestart.

Deel B:
- 24 patiënten met atopische dermatitis (samen met deel A voor algehele
veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamische analyse)
- Behandeling van alle laesies van 1% *BSA * 15% gedurende 14 dagen
BID-behandeling, gevolgd door een EOT-bezoek op dag 15 en een EOS-bezoek op dag
22. Eén doellaesie van BSA*0,5% (bij voorkeur elleboog- of knievouw) is
geselecteerd voor farmacodynamische metingen. De eerste behandeling is in de
kliniek, alle andere behandelingen worden uitgevoerd door de proefpersonen
(thuis of in de kliniek)

XZ.700 of placebo

De huidige studie is het eerste onderzoek met XZ.700 bij mensen. Het medicijn
is een groot molecuul met een grootte van 52 kDa en wordt toegediend via de
lokale toedieningsroute. Daarom wordt in de systemische circulatie alleen een
verwaarloosbare blootstelling van het geneesmiddel verwacht en worden
voornamelijk lokale effecten verwacht. XZ.700 is een zeer vergelijkbaar
endolysine met in de EU op de markt gebrachte SA.100. Sinds de introductie 7
jaar geleden zijn er geen grote veiligheidsproblemen gemeld. De patiënten in
dit onderzoek hebben een milde tot matige ziekte waarbij alle veiligheids- of
verdraagbaarheidsproblemen op een goed bewaakte manier kunnen worden
beoordeeld, d.w.z. dagelijkse inspecties op de toedieningsplaats, monitoring
van vitale functies en interne observatie. Na voltooiing van Deel A zal een
geblindeerde veiligheidsevaluatie worden uitgevoerd om door te gaan naar de
polikliniek Deel B met administraties thuis. Dit rechtvaardigt aanvullende
maatregelen om de risico's van mogelijke veiligheids- of
verdraagbaarheidsproblemen te beperken. Er zal gebruik gemaakt worden van een
multiple dose, zoals in detail uitgelegd in rubriek 1.4.6 van het protocol,
waarbij de toedieningsplaats regelmatig beoordeeld wordt en verwaarloosbare
systemische blootstelling aan XZ.700 op basis van ruime SA.100-ervaring en
verwaarloosbare XZ.700-penetratie zoals waargenomen bij ex vivo experimenten.

Metingen zijn overwegend niet-invasief, de minimaal invasieve technieken zijn
aderpunctie en 4 mm kleine huidponsbiopten (geen hechting nodig).
Door deelname aan de proef kan door de verschillende toegepaste extra
maatregelen geen extra infectierisico voor SARS-CoV-2 worden vastgesteld.
Samengevat kan het risico om deel te nemen aan de proef als aanvaardbaar worden
beoordeeld.