Protocol EFC16293: Een open, multicentrisch fase 3-onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van intraveneus toegediend fusieproteïne van recombinant stollingsfactor VIII-Fc, von Willebrandfactor en XTEN (rFVIIIFc-VWF-XTEN; BIVV001) bij eerder behandelde patiënten * 12 jaar met ernstige hemofilie A.

Deelnemers komen in aanmerking voor opname in de studie als zij voldoen aan elk
van de volgende criteria:

Leeftijd

01. De deelnemer moet 12 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekening van
de geïnformeerde toestemming.

Type deelnemer en kenmerken van de aandoening

02. Ernstige hemofilie A, gedefinieerd als < 1 IE/dl (< 1%) endogene
FVIII-activiteit zoals gedocumenteerd ofwel door centrale lab testen bij
Screening of in historische medische dossiers van een klinisch lab die
resultaten laat zien <1% FVIII coagulant activiteit (FVIII:C) of een
gedocumenteerd genotype bekend van het produceren van ernstige hemofilie A.
03. Eerdere behandeling voor hemofilie A (profylaxe of *on demand*-behandeling)
met een recombinante en/of uit plasma gewonnen FVIII, of cryoprecipitaat met
ten minste 150 ED*s
04. De huidige behandeling omvat een van de volgende:

profylaxe met een commercieel FVIII-product of emicizumab-profylaxe gedurende
ten minste 6 maanden in de voorgaande 12 maanden. Er moet een passende
*washout*-tijd gehanteerd worden;
*on demand*-behandeling met een commercieel FVIII-product met een
voorgeschiedenis van ten minste 12 bloedingsepisoden in de voorgaande 12
maanden of ten minste 6 bloedingsepisoden in de 6 maanden voorafgaand aan
opname in de studie.
- De *on demand*-deelnemer is bereid over te stappen op een profylactisch
behandelschema na een periode van 26 weken *on demand*.

05. Trombocytentelling * 100.000 cellen/µl bij screening.
06. Een deelnemer van wie bekend is dat hij/zij humaan immunodeficiëntievirus-
(hiv-) antilichaampositief is, hetzij eerder gedocumenteerd of vastgesteld bij
screeningsbeoordelingen, moet bij opname in de studie de volgende uitslagen
hebben.
a. CD4-lymfocytentelling > 200 cellen/mm3
b. Virale last < 400 kopieën/ml
Gedocumenteerde resultaten van de CD4-lymfocytentelling en virale last worden
geaccepteerd als de monsters waren afgenomen in de 26 weken voorafgaand aan
screening of als de monsters waren afgenomen tijdens screening en beoordeeld
door het centraal laboratorium.

Bij deelnemers die eerder negatief testten op hiv moet tijdens de screening de
test worden herhaald door het centraal laboratorium

07. Bereidheid en vermogen van de deelnemer of mantelzorger (een verzorger of
familielid * 18 jaar oud) om de training af te ronden voor het gebruik van het
elektronische patiëntendagboek (ePD) voor de studie en om het ePD tijdens de
hele studie te gebruiken.

Geslacht
08. Man of vrouw

Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet voldoen aan de lokale
voorschriften inzake anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische
studies. a) Mannelijke deelnemers - Er is geen anticonceptie noodzakelijk voor
deze studie. b) Vrouwelijke deelnemers - Een vrouwelijke deelnemer komt in
aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten
minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: - kan geen kinderen
krijgen zoals gedefinieerd in paragraaf 10.4 of - is een vrouw die kinderen kan
krijgen en die tijdens de interventieperiode een aanvaardbare
anticonceptiemethode gebruikt zoals beschreven in paragraaf 10.4 (minimaal tot
de belafspraak of het bezoek voor veiligheidsfollow-up). De onderzoeker moet de
effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen bij het bezoek voor de
eerste dosis van het studieproduct. en - een vrouw die kinderen kan krijgen
moet negatief testen op een zeer gevoelige zwangerschapstest vóór de eerste
dosis van het studieproduct zoals beschreven in paragraaf 10.2. Bij screening
moet een zwangerschapstest in serum worden uitgevoerd. Op alle andere
meetpunten kan een zwangerschapstest in serum of urine worden uitgevoerd
afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker.

Aanvullende vereisten voor zwangerschapstests tijdens en na de
studie-interventie staan vermeld in paragraaf 10.2

De onderzoeker is verantwoordelijk voor het nalopen van de voorgeschiedenis, de
menstruatiegeschiedenis en seksuele activiteit om het risico van inclusie van
een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verlagen.

Geïnformeerde toestemming

09. In staat zijn geïnformeerde toestemming te verlenen zoals beschreven in
bijlage 1 (paragraaf 10.1) hetgeen inhoudt naleving van de vereisten en
beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en
dit protocol. [In landen waar de leeftijd voor meerderjarigheid hoger is dan 18
jaar moet een specifieke ICF ook worden ondertekend door de wettelijk bevoegde
vertegenwoordiger van de deelnemer.]
10. Vermogen van de deelnemer of zijn/haar wettelijk bevoegde vertegenwoordiger
(bijv. ouder of voogd) om het doel en de risico*s van de studie te begrijpen en
een ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming of instemming (wat van
toepassing is) te geven en evenals toestemming tot het gebruik van beschermde
gezondheidsgegevens overeenkomstig de nationale privacyvoorschriften en de
lokale privacyvoorschriften van de locatie.

Deelnemers worden uitgesloten van de studie als minimaal één van de volgende
criteria van toepassing is:

Aandoeningen

E 01. Elke gelijktijdige klinisch significante leveraandoening die, naar het
oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname. Dit
kan zijn cirrose, portale hypertensie en acute hepatitis, maar ook een andere
leveraandoening.

E 02. Ernstige actieve bacteriële of virusinfectie (anders dan chronische
hepatitis of hiv) in de 30 dagen voorafgaand aan screening.

E 03. Andere bekende stollingsaandoening(en) naast hemofilie A.

E 04. Geschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie gerelateerd aan een
FVIII-product

E 05. Voorgeschiedenis van een positieve remmertest gedefinieerd als * 0,6
BU/ml of een andere waarde hoger dan of gelijk aan de lage afkapwaarde voor
gevoeligheid voor laboratoria met afkapwaarden voor remmerdetectie tussen 0,7
en 1,0 BU/ml, of klinische klachten of verschijnselen van verminderde respons
op FVIII-toedieningen. Een familiaire voorgeschiedenis van remmers vormt geen
reden voor uitsluiting van deelname.

E 06. Positieve uitkomst voor remmers, gedefinieerd als * 0,6 BU/ml bij
screening.

E 07. Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine > 2,0 mg/dl bij
screening.

08. Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) in
serum > 5 x de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.

E 09. Totaal serumbilirubine > 3 x ULN bij screening.

Eerdere/gelijktijdige behandeling

E 10. Vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan screening

E 11. Behandeling met acetylsalicylzuur (ASA) in de 2 weken voorafgaand aan
screening
E 12. Behandeling met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID*s) in een dosis
hoger dan de maximale dosis gespecificeerd in de regionale
voorschrijfinformatie in de 2 weken voorafgaand aan screening.

E 13. Systemische behandeling in de 12 weken voorafgaand aan screening met
chemotherapie en/of andere immunosuppressiva (met uitzondering van behandeling
voor het hepatitis Cvirus [HCV] of hiv). Gebruik van corticosteroïden is
toegestaan, met uitzondering van systemische corticosteroïdbehandeling die
dagelijks of om de dag is toegediend gedurende > 14 dagen. Gebruik van lokale,
topische en/of inhalatiesteroïden is toegestaan.

Ervaring met een eerdere/gelijktijdige klinische studie

E 14. Gebruik van emicizumab in de 20 weken voorafgaand aan screening

E 15. Eerdere deelname aan deze studie; deelnemers die niet door de screening
komen, kunnen opnieuw worden gescreend

E 16. Behandeling met een product in de onderzoeksfase in de 30 dagen of 5,5
halfwaardetijden (welke van de twee de langste is) voorafgaand aan screening.
Voor producten in de onderzoeksfase met een farmacodynamisch effect dat langer
aanhoudt dan de halfwaardetijd, moet het maximale farmacodynamische effect zijn
teruggekeerd naar baseline voorafgaand aan screening.

Andere exclusies

E 17. Zware operatieve ingreep in de 8 weken voorafgaand aan screening. Een
zware operatieve ingreep wordt gedefinieerd als een operatieve ingreep
(electief of acuut) die gewoonlijk, maar niet altijd, algehele anesthesie en/of
ademhalingsondersteuning vereist, waarbij toegang tot en blootlegging van een
grote lichaamsholte plaatsvindt, of die leidt tot een substantiële vermindering
van de fysieke of fysiologische functies (bijv. laparotomie, thoracotomie,
craniotomie, gewrichtsvervanging of amputatie van een ledemaat).

E 18. Personen opgenomen vanwege een regulatoir of wettelijk bevel; gevangenen
of deelnemers die op juridische gronden in een instelling zijn opgenomen

E 19. Elke landspecifieke regulering die de deelnemer weerhoudt van deelname
aan de studie * zie bijlage 10 (paragraaf 10.10) (landspecifieke vereisten)

E 20. Deelnemer die naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt
voor deelname, ongeacht de reden, inclusief medische of klinische aandoeningen,
of deelnemers met een potentieel risico van niet-naleven van de
studieprocedures

E 21. Deelnemers zijn afhankelijk van de sponsor of onderzoeker (in samenhang
met paragraaf 1.61 van richtlijn E6 van ICH-GCP)

E 22. Deelnemers zijn werknemers van de klinische studielocatie of andere
personen die direct betrokken zijn bij de uitvoering van de studie, of directe
familieleden van dergelijke personen

E 23. Elke specifieke situatie tijdens de implementatie of het beloop van de
studie die
ethische overwegingen met zich meebrengt

E 24. Gevoeligheid voor een van de studie-interventies of onderdelen daarvan,
of een geneesmiddel of andere allergie die naar het oordeel van de onderzoeker
een contraindicatie vormt voor deelname aan de studie