Een gerandomiseerde, enkelblinde, zoutgecontroleerde, dosisbepalende studie om de jeuk en ontstekingsreactie op intradermale histamine te karakteriseren bij gezonde vrijwilligers en patiënten met atopische dermatitis

Bij veel dermatologische aandoeningen is jeuk een van de impactvolle en
belastende symptomen waarmee patiënten dagelijks worden geconfronteerd. Hoewel
jeuk op zichzelf wordt gezien als een goedaardig symptoom, kan jeuk nadelige
gevolgen hebben voor het welzijn en het dagelijkse leven van de patiënt.
Bovendien gaat chronische jeuk vaak gepaard met verschillende onaangename
gewaarwordingen zoals pijn of een branderig gevoel. De mechanismen die ten
grondslag liggen aan jeuk zijn niet goed bekend en worden verergerd door de
subjectieve aard van jeuk.

In de dermatologie wordt jeuk voornamelijk veroorzaakt door ontsteking of
huidbeschadiging. Veranderingen in de barrièrefunctie van de huid kunnen leiden
tot jeuk door endogene mediatoren of exogene allergenen die in contact komen
met de huid.

De primaire sensorische zenuwvezels die de huid innerveren, worden in drie
groepen ingedeeld op basis van de mate van myelinisatie, diameter en
geleidingssnelheid. De dikke gemyelineerde Aβ-vezels dragen tactiele sensatie
over, terwijl de dun gemyelineerde Aδ en niet-gemyelineerde C-vezels
voornamelijk betrokken zijn bij de geleiding van thermische- en pijn /
jeuksensatie. Jeuk wordt voornamelijk overgebracht door deze
niet-gemyelineerde, langzaam geleidende C-vezels. Deze vezels strekken zich uit
tot de dermo-epidermale kruising met vrije uiteinden die doordringen in de
epidermis waar sensatie wordt gedetecteerd. De cellichamen voor deze vezels
bevinden zich in de dorsale wortelganglia (DRG), net buiten het ruggenmerg.
Vanaf hier hebben beide sensaties betrekking op secundaire transmissie-neuronen
die via het contralaterale spinothalamic-kanaal naar de thalamus ascenderen
(Garibyan et al 2013).

Pruritogenen interageren met receptoren of ionkanalen op de zenuwvezels. De
receptoren die vaak betrokken zijn, zijn G-proteïne gekoppelde receptoren
(GPCR). GPCR's detecteren en reageren op een breed scala aan liganden of
stimuli en zijn het doelwit van veel geneesmiddelen. GPCR's die relevant zijn
voor jeuk reageren op histamine, prostaglandinen, neuropeptiden en proteasen.
De ionenkanalen die primair betrokken lijken te zijn, zijn leden van de familie
van de transient receptor potential (TRP). Als voorbeeld detecteert TRPV1
capsaïcine, het actieve ingrediënt in chilipepers.

Verschillende medicijnen met verschillende werkingsmechanismen zijn momenteel
in ontwikkeling. Deze medicijnen kunnen leiden tot gerichte therapie van
perifere jeuk, onafhankelijk van het blokkeren van ontstekingen. Voor de
ontwikkeling van klinische geneesmiddelen zijn efficiënte en effectieve
pruritus uitlokkende challengemodellen bij mensen nodig. Voor deze doeleinden
is een verscheidenheid aan verschillende verbindingen getest, waaronder
cowhage, capsaïcine en histamine. Er is veel ervaring opgedaan met histamine
dat ook wordt gebruikt als positieve controle van de huidpriktest bij
allergietesten die routinematig wordt vervolgd in de klinische praktijk. Er
zijn echter nauwelijks bioquantitatieve metingen uitgevoerd om de jeukrespons
na histamine-injectie te karakteriseren.

Het doel van deze studie is om de dosis-pruritogene respons na intradermale
histamine-injectie bij gezonde vrijwilligers en patiënten met atopische
dermatitis te karakteriseren. Deze opstelling zal een challengemodel creëren
dat huid jeuk induceert die toekomstige toepassing als bewijs van farmacologie
of profilering van geneesmiddelen in ontwikkelingsprogramma's voor
geneesmiddelen mogelijk maakt. Omdat histamine bekend staat als een minder
krachtig jeukmiddel, zal het onderzoek ook patiënten met atopische dermatitis
inschrijven waar de laesiesite zal worden geëvalueerd om het verschil in de
jeukrespons bij patiënten te bestuderen. Met de toepassing orale antihistamine
kan de omkering van een vast histamine-dosiseffect in beide populaties worden
onderzocht.

Primaire doelen
• Om de histamine-dosis respons op jeuk te karakteriseren
• De reactie op intradermale histamine profileren door:
o Klinische metingen
o Biofysische metingen
o Imaging
o Moleculaire en cellulaire reacties

Secundaire doelstelling
• Vergelijking met jeukinductie bij gezonde vrijwilligers en patiënten met
atopische dermatitis
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van intradermale histamine-uitdaging te
beoordelen

Dit is een gerandomiseerde, enkel (proefpersoon)-geblindeerde,
zoutgecontroleerde, dosisbepalende, studie om de pruritus en immuunrespons op
intradermale histamine bij gezonde vrijwilligers en patiënten met atopische
dermatitis te karakteriseren.
De studie is verdeeld in drie delen: in deel A wordt de optimale dosis
histamine onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met atopische
dermatitis om de prurituschallenge te verbeteren. Deel B zal worden uitgevoerd
om de jeukrespons te onderzoeken door toediening van histamine dihydrochloride
via intradermale injectie en huidpriktest. In deze twee delen wordt de optimale
toedieningswijze en dosering bepaald.
Deel B zal worden uitgevoerd om de jeukrespons te onderzoeken door toediening
van histamine dihydrochloride via intradermale injectie en huidpriktest. In
deze twee delen wordt de optimale toedieningswijze en dosering bepaald. In deel
C wordt orale antihistamine gebruikt als positieve controle om tegengaan van de
door histamine geïnduceerde pruritusuitdaging te beoordelen.

Investigational product: histamine dihydrochloride Non-investigational product: Cetirizine 10 mg of placebo

Het algemene doel van deze studie is het karakteriseren van een pruritusmodel
bij intradermale histamine-injectie bij gezonde vrijwilligers en patiënten met
atopische dermatitis. Bovendien zal het omkeringseffect van histamine-challenge
worden onderzocht door systemische antihistamine toe te passen. Van dit
onderzoek kan voor de deelnemende proefpersonen geen medisch voordeel worden
verwacht.