Effect van intranasale toediening van palivizumab op experimentele RSV infectie in een gecontroleerd humaan infectie model

RSV is de 2e doodsoorzaak na malaria bij zuigelingen en een van de
belangrijkste redenen voor ziekenhuisopname in het eerste levensjaar. Er is
geen vaccin of behandeling tegen RSV, maar wel een middel dat RSV-infectie kan
voorkomen: palivizumab. Echter, dit middel wordt aan een beperkte groep
kinderen gegeven omdat het in de huidige toedieningsvorm ontzettend duur is:
het kost 100.000 euro om één ziekenhuisopname te voorkomen. Bovendien wordt het
via maandelijkse intramusculaire injecties toegediend en een op de 5 kinderen
krijgt een doorbraak infectie. Toediening van palivizumab als neusdruppel in
plaats van een prik zorgt voor een betaalbaar, kindvriendelijk en effectief
preventiemiddel tegen RSV-infectie. Zoals een uitsmijter bij de discotheek, die
het meest effectief is aan de deur, zal nasaal palivizumab het virus
tegenhouden voordat het zich gaat vermenigvuldigen. Ik heb uitgerekend dat de
kosten hierdoor minimaal 90% lager zullen zijn. We hebben gepubliceerd dat
nasale toediening beschermt tegen RSV-infectie in een diermodel. Vervolgens heb
ik palivizumab ontwikkeld voor toediening als neusdruppel. In dit onderzoek zal
ik het idee bewijzen (*proof-of-concept*) dat nasale toediening van palivizumab
beschermt tegen RSV-infectie. Ik zal bij gezonde volwassenen onderzoeken of
palivizumab neusdruppels experimentele RSV-infectie voorkomt in een
gecontroleerde humaan infectie model (CHIM). Het opzetten van CHIM in Nederland
geeft de mogelijkheid om respiratoire vaccins en geneesmiddelen in de toekomst
sneller en betaalbaarder te ontwikkelen.

Hypothese
De hypothese is dat toediening van palivizumab bij de ingangsport van RSV voor
het lichaam, de neus, beschermt tegen RSV-infectie (uitsmijter-hypothese).

Om de werking van dit preventiemiddel te bewijzen en risico*s te verminderen
tijdens de ontwikkeling van intranasale palivizumab zal ik een RSV controlled
human infection model (CHIM) opzetten. Ik zal dit samen doen met Matthew McCall
en Robert Sauerwein (RadboudUMC), die jarenlange ervaring hebben met het
opzetten van een CHIM voor malaria. De RSV-virusstam, een virusstam die
volledig veilig gebruikt is in CHIM, krijg ik van Chris Chiu (Imperial College,
London). Ik zal een geblindeerde placebo-gecontroleerde studie in gezonde
volwassenen tussen 18-55 jaar oud uitvoeren. Hiervoor zal ik ouders van
kinderen die deelgenomen hebben in onze clinical trials benaderen voor
deelname; deze strategie heb ik eerder succesvol gebruikt om deelnemers te
werven voor een fase I-studie. De onafhankelijke RSV patiënten-adviesraad
(RSV-PAB) ondersteunt deze wervingsstrategie en verwacht bereidheid van deze
ouders door bekendheid met het virus en belangstelling voor wetenschappelijk
onderzoek. Ik voer stapsgewijs twee studies uit. Studie A is een
validatiestudie waarin ik in een klinische setting met 6 deelnemers CHIM opzet.
Indien infectie in mimimaal 2/6 deelnemers optreedt en geen virus-gerelateerde
SAE*s optreden dan start Studie B. In Studie B zal poliklinisch plaatsvinden
met 14 deelnemers per studie arm. Volwassenen krijgen op tijdstip nul 200ul van
palivizumab of placebo per neusgat. Twee uur later zullen ze geïnfecteerd
worden met RSV en zal ik meten of er infectie optreedt.

Studie A: experimentele infectie met 10E4 PFU RSV Memphis b37 virale stam Studie B: experimentele infectie met 10E4 PFU RSV Memphis b37 virale stam 2 uur na preventie met palivizumab of placebo neusdruppels

Studie A: Op tijdstip nul worden deelnemers geinfecteerd met het experimentele
RSV. De belasting bestaat uit 7 tot 10 dagen klinische quarantaine. Indien er
geen sprake is van infectie mogen deelnemers op dag 7 naar huis. Er zullen
dagelijkse neusspoelingen en longfunctietesten afgenomen worden bij deelnemers
gedurende 2 weken, en de deelnemers wordt gevraagd een dagboek bij te houden
met de klachten.
Studie B: Deelnemers moeten 10 dagen in thuis-quarantaine en moeten zich aan
het hygiëne protocol houden om risico op transmissie te beperken. Huisgenoten
hoeven niet in quarantaine. Er zullen dagelijks neusmonsters afgenomen worden
gedurende 2 weken en 7 bloedmonsters. Deelnemers worden gevraagd om een dagboek
met symptomen bij te houden.

Algemeen: Toediening van neusdruppels en afname van neuswatten worden beschouwd
als niet-invasieve, minimaal belastende handelingen. De meest belastende
onderdelen van het onderzoek zijn quarantaine na infectie, de neusmonsters en
de bloedafnames. De RSV-PAB heeft aangegeven de belasting voor studiedeelnemers
acceptabel te vinden.