Een dosis-escalatie, open label fase 1 studie voor het beoordelen van de veiligheid, haalbaarheid en voorlopige werkzaamheid van HA-1H TCR gemodificeerde T-cellen, MDG1021, bij patiënten met recidiverende of persisterende hematologische maligniteiten na allogene stamceltransplantatie met of zonder niet gemanipuleerde donor lymfocten infusie.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allogene HSCT) is de
behandeling bij uitstek voor een aantal anders ongeneeslijke hematologische
maligniteiten. De eliminatie van kwaadaardige cellen na allogene HSCT of
donorlymfocyteninfusie (DLI) is gedeeltelijk het gevolg van een *graft-
versus-leukemie* of *graft-versus-lymfoom* (GVL)-reactie die wordt gemedieerd
door donor-T-cellen die polymorfe minor histocompatibiliteitsantigenen (MiHA)
op de ontvangende cellen herkennen. MiHA zijn gecodeerd door polymorfe genen,
gepresenteerd als peptiden gebonden aan MHC-moleculen op ontvangende cellen,
d.w.z. kwaadaardige cellen, die immuunreacties kunnen uitlokken wanneer ze
worden herkend door effector-T-cellen. De MiHA HA-1H die in hoge mate tot
expressie wordt gebracht in leukemie en normale hematopoëtische cellen, maar
niet in cellen buiten het hematopoëtische systeem, is een overtuigend doelwit
voor immunotherapie na allogene HSCT met of zonder DLI in een constellatie van
een donor die niet de immunogene HA-1H-variant draagt en de ontvanger met de
immunogene HA-1H-variant. De MiHA HA-1H wordt gepresenteerd op HLA-A*02:01
Vandaar dat een adoptieve immunotherapie met HLA-A*02:01 beperkte HA-1H TCR
T-cellen die gericht zijn op de immunogene vorm van HA-1H de mogelijkheid
hebben om een therapeutisch antileukemisch effect te veroorzaken en andere
toxische effecten tot een minimum te beperken, en tegelijkertijd mogelijk te
zorgen voor duurzame remissie.
In de algemene populatie komt bij ongeveer 25% van de mensen zowel HA-1 als het
HLA-A*02:01-beperkende allelomorf voor. Ongeveer 15% tot 20% van de patiënten
die allogene HSCT of DLI ondergaan voor hun hematologische maligniteit zou
geschikt zijn voor HA-1H-specifieke TCR T-cel-immunotherapie wanneer de donor
een mismatch in HA-1H of HLA-A02 heeft.
Dit is de reden om een fase I-onderzoek uit te voeren om de veiligheid en
haalbaarheid te beoordelen, alsook om de preliminaire werkzaamheid van de
toediening van HA-1H TCR-getransduceerde lichaamseigen T-cellen (MDG1021) te
beoordelen en de maximaal getolereerde dosis (MTD) of aanbevolen fase 2-dosis
(RP2D) te bepalen.

Primaire doelstellingen voor het dosisescalatiedeel van het onderzoek:
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van HA-1H
TCR-getransduceerde
T-cellen (MDG1021) bij patiënten met recidieve of aanhoudende hematologische
maligniteiten na allogene HSCT met of zonder ongemanipuleerde DLI.
• Vaststellen van de MTD en/of RP2D van MDG1021.

Primair doel voor het uitbreidingsdeel van het onderzoek:
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid, volgens NCI CTCAE v5.0, van
HA-1H TCR-getransduceerde T-cellen (MDG1021) bij de geselecteerde RP2D in
recidieve of aanhoudende hematologische maligniteiten na allogene HSCT met of
zonder ongemanipuleerde DLI.

Secundair doel voor beide delen van het onderzoek:
• Evalueren van de klinische reactie op MDG1021, met inbegrip van de algemene
respons (ORR), algemene overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en de
duur van de respons (DR).
• De beoordeling van de kwaliteit van leven

Haalbaarheidsdoel voor beide delen van het onderzoek:
Beoordelen van de haalbaarheid van de productie en toediening van MDG1021

Verkennende doelstellingen voor beide delen van het onderzoek:
• Evalueren van HA-1H TCR-getransduceerde T-cellen met betrekking tot in
vivo persistentie
• Evalueren van de functie en het fenotype van HA-1H TCR-getransduceerde
T-cellen in vivo en in vitro
• Onderzoeken van biomarkers en moleculaire signaturen, mogelijk gerelateerd
aan de veiligheid, de anti-tumoractiviteit, de werkingswijze van MDG1021 en/of
de pathofysiologie van de ziekte
• Evalueren van de verdwijning van de ontvangende hematopoëse
(chimerisme-analyse)

Een dosisescalatie-, open-label fase I-onderzoek om de veiligheid, haalbaarheid
en preliminaire werkzaamheid van HA-1H TCR-gemodificeerde T-cellen, MDG1021, te
beoordelen bij patiënten met recidieve of aanhoudende hematologische
maligniteiten na allogene hematologische stamceltransplantatie (allogene HSCT)
met of zonder ongemanipuleerde DLI.
Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden de proefpersonen
getest op hun geschiktheid om deel te nemen aan het fase I-onderzoek. In
aanmerking komende proefpersonen moeten een positief genotype voor HLA-A*02:01
en HA-1H (d.w.z. de immunogene vorm van HA-1) hebben, terwijl de donor ofwel
HLA-A * 02: 01 positief maar negatief voor HA-1 H moet zijn of een HLA-mismatch
die HLA-A * 02: 01 negatief moet zijn. Verder moet minimaal 10x10^6 donor CD8 +
T-cellen worden geoogst door leukaferese van de patiënt voor de MDG1021
productie.
Het doel van het onderzoek is het bepalen van de RP2D van MDG1021. Dit gebeurt
op basis van de veiligheid en het vermogen om een cohortspecifieke dosis
MDG1021 te produceren. Het dosisescalatiedeel van het onderzoek is bedoeld om
de veiligheid en de medische behandeling van MDG1021 te bepalen met gebruik van
een standaard 3+3-cohortstudie, met tot 3 aanvullende proefpersonen die in het
onderzoek moeten worden opgenomen in geval van dosisbeperkende toxiciteit
(DLT).
De proefpersonen ontvangen het geneesmiddel voor onderzoek (GVO) op
onderzoeksdag 1 door één enkele intraveneuze transfusie en blijven gedurende
één jaar aan het onderzoek deelnemen. Daarna zal de patiënt worden aangeboden
om deel te nemen aan een langetermijnvervolgonderzoek, zoals voorgeschreven
door de reglementaire vereisten voor met genetisch materiaal gemodificeerde
geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP).
De MTD is gedefinieerd als het hoogste doseringsniveau van MDG1021 waarbij niet
meer dan 1 patiënt een DLT ervaart in een specifiek doseringscohort, beoordeeld
door de algemene terminologiecriteria voor ongewenste voorvallen van het
Nationale Kankerinstituut (NCI CTCAE v5.0) en hierna verder besproken.
De Data Monitoring Safety Board (DSMB, Toezichtscommissie Informatie en
Veiligheid) wordt betrokken bij het besluit om te escaleren naar het volgende
dosisniveau van MDG1021.
Het eerste MDG1021-cohort zal 3 in aanmerking komende proefpersonen omvatten om
dosis 1 (D1) te ontvangen. Als er geen DLT optreedt, zal de D2-dosiscohort van
MDG1021 worden geïnitieerd. Als bij 1 op de 3 proefpersonen DLT voorkomt,
krijgen maximaal 3 aanvullende proefpersonen D1. Als 1 op de 6 proefpersonen
een DLT heeft, wordt de RP2D voor MDG1021 gedefinieerd als D1, tenzij de DSMB
aanbeveelt om te escaleren naar D2. Als > 1 proefpersoon DLT heeft, kan het
onderzoek worden onderbroken, afhankelijk van de aanbeveling van de DSMB.
Het tweede MDG1021-cohort zal 3 in aanmerking komende proefpersonen omvatten om
dosis 2 (D2) te ontvangen. Als er geen DLT optreedt, zal de D3-dosiscohort van
MDG1021 worden geïnitieerd. Als bij 1 op de 3 proefpersonen DLT voorkomt,
krijgen maximaal 3 aanvullende proefpersonen D2. Als 1 op de 6 proefpersonen
een DLT heeft, wordt de RP2D voor MDG1021 gedefinieerd als D2, tenzij de DSMB
aanbeveelt om te escaleren naar D3. Als > 1 proefpersonen een DLT hebben, wordt
de RP2D voor MDG1021 gedefinieerd als D1.
Het derde MDG1021-cohort zal 3 in aanmerking komende proefpersonen omvatten om
dosis 3 (D3) te ontvangen. Als bij 1 op de 3 proefpersonen DLT voorkomt,
krijgen maximaal 3 aanvullende proefpersonen D3. Als 1 op de 6 proefpersonen
een DLT heeft, wordt de RP2D voor MDG1021 gedefinieerd als D3. Als > 1
proefpersoon een DLT heeft, wordt de RP2D voor MDG1021 gedefinieerd als D2.
De productie zou echter kunnen leiden tot een buiten de specificatie vallend
(OOS) GVO, maar aangezien dit patiëntgebonden, patiëntspecifiek, voor de
laatste behandelmogelijkheid geschikt materiaal is, zal alles in het werk
worden gesteld om het om ethische redenen voor behandeling beschikbaar te
stellen. Patiënten die met een buiten de specificatie vallend GVO worden
behandeld, worden geanalyseerd in de volledige analysedataset (FAS), maar niet
in de per protocol (PP)-dataset.
Een DLT-voorval wordt gedefinieerd als een van de volgende voorvallen die zich
voordoen bij eender welk dosisniveau van het dosisescalatiedeel van het
onderzoek, met uitzondering van de toxiciteit die duidelijk en rechtstreeks
verband houdt met de progressie van de ziekte of met tussenkomende ziekten:
• Graft-versus-hostziekte (GVHD): Begin van acute GVHD totaalgraad >= III binnen
4 weken na toediening van het GVO
• Hematologische DLT: Langdurige cytopenie CTCAE graad >= 4 niet verholpen op
dag 28, nieuw ontwikkeld en niet toe te schrijven aan onderliggende ziekte,
overbrugging of lymfodepletieregime
• Niet-hematologische DLT: Om het even welke CTCAE graad >= 3 toxiciteit wordt
als DLT beschouwd behalve:
• Cytokine-release-syndroom (CRS; CRS gerangschikt volgens Lee et al. 2018)
CTCAE graad 3
• CRS CTCAE graad 4 reageert binnen 48 uur op behandeling (Lee et al., 2018)
• Toename van aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase
(ALT) CTCAE graad 3 die wel binnen 14 dagen is verholpen tot <= graad 1
• Zenuwstelselaandoeningen CTCAE graad 3 bij afwezigheid van CRS
• Zenuwstelselaandoeningen CTCAE graad 4 bij afwezigheid van CRS die wel binnen
48 uur op de behandeling reageren
• Transfusiegerelateerde toxiciteit die kan worden behandeld of gecontroleerd
tot graad <= 2 door medisch beheer
• Tumorlysesyndroom (TLS) CTCAE graad 3
• TLS CTCAE graad 4 dat wel binnen 7 dagen wordt verholpen
• Elektrolytafwijkingen CTCAE graad 3
• Elektrolytafwijkingen van CTCAE graad 4 die wel binnen 72 uur met of zonder
behandeling verholpen worden tot <= graad 2
• Geïsoleerde asymptomatische verhogingen van de biochemische waarden in het
laboratorium
die reageren op een medische ingreep
• Vermoeidheid
Elke andere onaanvaardbare toxiciteit die volgens de onderzoeker en de DSMB in
ieder geval mogelijk te maken heeft met de transfusie van MDG1021.
Na voltooiing van het dosisescalatiedeel van het onderzoek, zullen 20 in
aanmerking komende patiënten behandeld worden in het uitbreidingsdeel van het
onderzoek met MDG1021 in de RP2D om de veiligheid, haalbaarheid en preliminaire
werkzaamheid verder te beoordelen.

MDG1021, the IMP, is a gene modified ATMP which contains autologous T cells, expressing the HLA-A*02:01 restricted TCR targeting HA-1H, in a 0.9% saline solution with human serum albumin in a total volume of 100 mL in a standard infusion bag. Three dose levels of MDG1021 will be investigated to determine the RP2D. The following dose levels will be administered by a single intravenous (IV) transfusion up to 30 minutes: • D1: target dose of 0.3x10^6 HA-1H transduced T cells/kg BW ±20% in 100 mL • D2: target dose of 1x10^6 HA-1H transduced T cells/kg BW ±20% in 100 mL • D3: target dose of up to 3x10^6 HA-1H transduced T cells/kg BW ±20% in 100 mL, waarbij de ondergrens voor D3 is >D2 (bv. >1.2x10^6) The following rules apply to IMP administration: • Dose calculation will not be increased above 120 kg body weight. • In case of BW decrease of >20% between screening and IMP administration the dose will be adjusted by limiting the infused volume of the IMP accordingly to the maximum dose allowed • In case of a serious intolerability event it should be evaluated, according to the patient situation and the administered dose, whether the IMP administration should continue, interrupted or discontinued. A rescue therapy correlating to the seriousness of symptoms should be initiated when appropriate. • Manufacturing could potentially result in an out of specification (OOS) product, however, since this is a patient derived, patient specific, last treatment option material, every effort will be made to make it available for treatment due to ethical reasons: o If all safety release criteria are met (free of microbial contamination etc.), but not all parameters regarding identity, potency or purity (i.e. transduction rate), then the IMP can be administered after a decision by the investigator that is supported by the sponsor, although a certification by the qualified person (QP) might be missing. o If the dose of the IMP per kg body weight could not be reached during manufacturing, the IMP can be administered, after a decision of the investigator that is supported by the sponsor, even without certification by the QP, if a minimal dose of at least 0.3x10^6 ±20% cells/kg BW can be achieved.

De infusie van HA1 TCR getransduceerde T cellen kan bloed- of beenmergziekte
onderdrukken en genezen, maar zeker is dat niet.