Onderzoek naar het antivirale effect van Voclosporine op COVID-19 bij niertransplantatiepatiënten

Calcineurineremmers (CNI's) zijn algemene immunosuppressiva die vaak worden
gebruikt bij transplantaties om afstoting van vaste organen te voorkomen. CNI's
vormen de hoeksteen van immunosuppressieve behandeling bij ontvangers van
niertransplantaten (KTR's), waaronder de 1e generatie CNI Cyclosporine-A (CsA)
en de meest gebruikte 2e generatie CNI tacrolimus (TAC) (Hamawy, 2003). Het is
van belang dat CNI's, met name CsA, naast immunosuppressieve effecten ook
antivirale effecten uitoefenen (Ma-Lauer et al, 2017 2016; Ishii et al, 2006;
Qing et al, 2009; Braaten et al, 1996; Dang et al, 2017; de Wilde et al, 2011).
Vaak voorkomende bijwerkingen van CNI's zijn hypertensie, nieuw begonnen
diabetes, nierinsufficiëntie en neurotoxiciteit. Daarom zijn er in het
afgelopen decennium inspanningen geleverd om een **nieuwe CNI, voclosporine
(VCS), te ontwikkelen die verbeterde farmacodynamische (PD) en
farmacokinetische (PK) eigenschappen heeft met betrekking tot
calcineurineremming, evenals een verbeterd veiligheidsprofiel aan de
gemeenschappelijke kant. effecten (Papp et al, 2008; Mayo et al, 2014;
Kuglstatter et al, 2011). VCS is uitgebreid bestudeerd in KTR's die een
gelijkwaardige werkzaamheid aantonen als TAC met betrekking tot het voorkomen
van afstoting, terwijl tegelijkertijd een vermindering van CNI-gerelateerde
toxiciteit wordt aangetoond (Busque et al, 2011). Meest recent vertoonde VCS
als onderdeel van multitarget-therapie een superieure werkzaamheid in
vergelijking met de standaardzorg bij patiënten met lupus nefritis (LN) (Rovin
et al, 2018; Teng et al, 2020).

In 2011 toonde een cruciale studie van het Leids Universitair Medisch Centrum
(LUMC) het in vitro antivirale effect aan van CsA op het Severe Acute
Respiratory Syndrome Coronavirus-1 (SARS-CoV-1) (de Wilde et al, 2011).
Vervolgens is aangetoond dat VCS een krachtiger antiviraal effect heeft op
norovirus in vergelijking met CsA (Dang et al, 2017). De antivirale effecten
van CNI's hebben een ander remmingsmechanisme in elk virus, maar voornamelijk
door remming van cyclofilines, een essentieel eiwit voor virale replicatie. De
SARS-CoV-1 interageert met menselijke cyclofilines, maar de rol van deze
eiwitten bij infectie blijft ongrijpbaar (Wilde et al., 2018). Verschillende
rapporten stelden interacties vast tussen nsp1 (Pfefferle et al., 2011) of
nucleocapsid (Luo et al., 2004; Chen et al., 2005) eiwitten met Cyps en
veronderstellen de invloed ervan op virale replicatie en virale intrede. In
tegenstelling tot VCS en CsA, bindt TAC aan FK-bindende eiwitten in plaats van
aan cyclofiline A (CypA). Gezien de huidige COVID-19-pandemie heeft het LUMC
zeer recent antivirale effecten van CNI's op met SARS-CoV-2 geïnfecteerde
cellen in vitro aangetoond: een 2-log reductie van SARS-CoV-2 virale titers in
Calu-3 2B4 bronchiale celculturen (Tseng et al., 2005; Yoshikawa et al., 2010)
werden waargenomen bij incubatie met ~ 3 µM VCS vergeleken met 25 µM CsA en 25
µM TAC. In elk experiment werd Remdesivir als positieve controle gebruikt,
aangezien het de virale replicatie met> 4log remt bij een concentratie van 10
µM (Pruijssers et al., 2020). Als zodanig wordt VCS een aantrekkelijke en
potentieel haalbare CNI om te gebruiken of om naar over te schakelen in met
COVID-19 geïnfecteerde KTR's die al CNI's gebruiken als onderdeel van hun
chronische immunosuppressieve therapie.

Het onderzoeken van de antivirale effecten van voclosporine in vergelijking met
de standaardbehandeling middels tacrolimus in met SARS-CoV-2 geïnfecteerde
niertransplantatie patiënten gedurende 56 dagen waarbij tevens de veiligheid en
verdraagbaarheid van voclosporine beoordeeld wordt.

Open-label, 56 dagen, single-center, proof-of-concept studie met een verlengde
veiligheids-follow-up tot 1 jaar.

Bij aanvang van de studie krijgen proefpersonen de standaardtherapie van een dubbele immunosuppressieve behandeling van prednison en TAC, volgens de huidige lokale richtlijnen (LUMC Transplant Center-behandelrichtlijnen voor COVID-positieve transplantatiepatiënten). Na randomisatie zullen 10 van de 20 proefpersonen deze therapie blijven volgen voor de duur van het onderzoek, terwijl de andere 10 proefpersonen zullen overschakelen naar VCS (in plaats van TAC).

Omdat proefpersonen gerandomiseerd zullen worden naar VCS of TAC als
immunosuppressivum tijdens COVID-19-infectie, is de last van het onderzoek
tweeledig: ten eerste zullen proefpersonen moeten overschakelen naar een nieuwe
CNI die intrinsiek een onzekerheid zal bevatten. Echter, vanuit een klinisch
oogpunt is bewezen dat VCS gelijkwaardig is aan TAC met betrekking tot orgaan
afstoting en veiligheidsbewaking van adequate medicijn doseringen is in het
onderzoek opgenomen. Ten tweede moeten proefpersonen instemmen met
zelf-evaluaties, waaronder monitoring van vitale functies en het verzamelen van
speekselmonsters en een keeluitstrijkje in de eerste 56 dagen. Wij zijn van
mening dat het eigenlijk in het belang is van proefpersonen om deze intensieve
monitoring te ondergaan, omdat het volgens de huidige standaardpraktijk is dat
KTR's met milde symptomen niet in het ziekenhuis worden opgenomen en tot
herstel thuis blijven zonder verdere monitoring. Daarnaast vinden bloedafname
(10 x 38,5 ml), urinemonsters en aanvullende ziekenhuisbezoeken plaats die
buiten de normale klinische praktijk vallen.
Het potentiële voordeel van de studie voor KTR's is dat VCS kan leiden tot een
snellere vermindering van de SARS-CoV-2 virale belasting en een snellere
verlichting van symptomen. Al met al zijn we van mening dat de belasting van
het onderzoek minimaal is en niet opweegt tegen het potentiële voordeel van de
behandeling bij COVID-19-infectie.