De werkzaamheid en veiligheid van intra-arteriële toediening van REX-001 voor de behandeling van ischemische zweren bij patiënten met chronische ledemaatbedreigende ischemie Rutherford Categorie 5 en diabetes mellitus: een placebo-gecontroleerd, dubbelblind, adaptief registratieonderzoek met parallelle groepen.

CLTI ook wel aangeduid als ledematenbedreiging, is een vergevorderd stadium van
perifeer vaatlijden. Het omvat ischemische rustpijn, arteriële insufficiëntie,
ulcera en gangreen. De laatste twee voorwaarden worden gezamenlijk aangeduid
als weefselverlies, wat de ontwikkeling van de schade aan de oppervlakte van
het ledematenweefsel weergeeft en het gevolg is van het meest ernstige stadium
van ischemie.

De term CLTI werd bedacht om patiënten met een hoog risico voor grote
amputatie te identificeren, maar de toenemende prevalentie van diabetes
mellitus heeft geleid tot een bredere opvatting van ledematenbedreiging die het
amputatierisico geassocieerd met ernstige geïnfecteerde en niet-genezende
wonden, omvat.

De primaire doelstelling van het onderzoek is om, via de verandering in
Rutherford-classificatie 12 maanden na toediening, aan te tonen dat behandeling
met REX-001 superieur is aan behandeling met placebo.

Bevestigen van de werkzaamheid en veiligheid van eenmalige intra-arteriële
toediening van REX-001 voor de behandeling van ischemische ulcera bij
proefpersonen met CLTI Rutherford-categorie 5 en DM.

Het betreft een centraal, placebogecontroleerd, dubbelblind, adaptief onderzoek
met parallelle groepen dat wordt uitgevoerd bij proefpersonen met CLTI
Rutherford-categorie 5 en DM. Er zal minimalisatie worden gebruikt om aan
geschikte patiënten in een verhouding van 2:1 eenmalige intra-arteriële
toediening van REX-001 of een overeenkomende placebo in het betreffende
ledemaat toe te wijzen.

Proefpersonen in het onderzoek zullen worden beoordeeld bij het
screeningsbezoek, het BM-afnamebezoek, het baselinebezoek en 1, 2, 3, 6, 9, 12,
18 en 24 maanden na toediening van REX-001 of placebo. Het primaire eindpunt
voor dit onderzoek zal na 12 maanden worden beoordeeld.

REX-001 is een autologe celsuspensie voor infusie die wordt toegediend via een intra-arteriële katheter. De proefpersoon zal één batch REX-001 krijgen toegediend, met een streefdosis van 1× 109 WBC's (bereik: 5 × 108 tot 1 × 109 autologe WBC's) in een volume van 20 ml. Voor de controlegroep zal placebo worden bereid. De placebo zal qua kleur en volume overeenkomen en de samenstelling is getest om afwezigheid van aanwijsbare WBC niveaus te bevestigen. Arteriën van het doelledemaat worden selectief gecannuleerd via een transfemorale methode met een via een draad geleide katheterballon die gepositioneerd wordt in de doelarterie van het index been ( in het algemeen de popliteale arterie) . Op dit punt zal de ballon worden opgeblazen om de doorbloeding te blokkeren en zal via infusie langzaam REX-001 of placebo worden toegediend. Na toediening zal men de ballon laten leeglopen en zal de antegrade doorbloeding worden hersteld. Alle proefpersonen zullen een beenmerg (BM) afname ondergaan (bezoek 2). Onder algehele of lokale anesthesie en sedatie wordt ongeveer 250 ml BM geoogst uit de bekkenkam. Alle proefpersonen in het onderzoek krijgen REX-001 of placebo toegediend, tenzij de oogst van de BM-afname onvoldoende is (e.g, het niet mogelijk is om REX-001 te vervaardigen in de vereiste dosis tussen 5 × 108 - 1 × 109 WBC's of het eindproduct voldoet niet aan de vrijgavespecificaties). In deze situaties, zullen proefpersonen uit het onderzoek worden gehaald. Als REX-001 niet in de vereiste dosis kan worden vervaardigd, zal de sponsor met de onderzoeker bespreken of de proefpersoon met de lagere dosis kan worden behandeld (maar dan buiten het onderzoek). De aan de placebogroep toegewezen proefpersonen zal de mogelijkheid worden geboden om REX-001 toegediend te krijgen nadat voor alle proefpersonen het follow-upbezoek na 12 maanden heeft plaatsgevonden en als dit is goedgekeurd door de nationale bevoegde instanties. Als op dat moment het betreffende been niet langer behandeld kan worden dan kan de behandelend arts voorstellen om het andere been te behandelen. Voor deze proefpersonen zal REX-001 worden ingevroren en opgeslagen bij een externe faciliteit in Spanje of Duitsland afhankelijk waar het product geproduceerd is.

Tijdens de deelname van de patiënten zullen diverse onderzoeken en testen
worden uitgevoerd. Veel van deze testen (die met belasting en risico*s gepaard
gaan) worden uitgevoerd om de gezondheid en het welzijn van de patiënten te
monitoren en om de veiligheid en werkzaamheid van REX-001 te evalueren.

Lichamelijk onderzoek: Sommige onderzoeken/testen kunnen de patiënt een
ongemakkelijk gevoel geven.
Vitale functies, bloeddruk en hartfrequenties worden gemeten.

Bloedafnames: bij patiënten zal op meerdere tijdstippen tijdens het onderzoek
bloed worden afgenomen. Er kan wat pijn of een blauwe plek ontstaan op de
plaats waar de patiënten worden geprikt.

Zwangerschap: In het geval dat patiënten tijdens het onderzoek zwanger worden,
zal de sponsor worden geïnformeerd over de zwangerschap en de uitkomst van de
bevalling en de gezondheid van de pasgeborene. Het is niet bekend of REX-001
schade bij ongeboren kinderen veroorzaakt. Daarom mogen vrouwelijke patiënten
die aan het onderzoek deelnemen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven.
Het is belangrijk voor patiënten om te begrijpen dat tijdens deelname aan dit
onderzoek anticonceptie moet worden gebruikt.

Vragenlijst: sommige vragen kunnen als te persoonlijk worden ervaren of de
patiënt een ongemakkelijk gevoel geven.

Algemene risico's in verband met deelname. Er bestaat een zeer kleine kans op
allergische reacties. Dit soort reacties kunnen kort na toediening van de
medicatie beginnen en kunnen optreden in de vorm van jeuk en roodheid of
ademhalingsproblemen en kunnen in sommige gevallen ernstig zijn.

Angiografie: patiënten zullen worden blootgesteld aan een kleine hoeveelheid
straling om de slagaders in hun been in beeld te brengen.

Er zal een 6-minutenwandeltest worden uitgevoerd om te beoordelen hoe ver de
proefpersoon kan lopen en op welk moment hij of zij pijn in de benen begint te
krijgen.

Het meten van zuurstofconcentratie van het weefsel onder de huid op de benen
van de proefpersoon en het aantal en de grootte van de ulcera van de
proefpersoon kunnen de patiënt een ongemakkelijk gevoel geven.

Beenmerg wordt afgenomen in het ziekenhuis, waardoor de proefpersoon in het
ziekenhuis moet overnachten