EEN FASE 3-, GERANDOMISEERDE- , DUBBELBLINDE STUDIE MET ADJUVANT IMMUNOTHERAPIE BESTAANDE UIT NIVOLUMAB VERSUS IPILIMUMAB NA COMPLETE RESECTIE VAN STADIUM IIIB/C MELANOMA OF EEN STADIUM IV MELANOMA IN PROEFPERSONEN MET EEN HOOG RISICO OP RECIDIVITEIT.

Achtergrond van de studie
CA209-238 (Checkmate 238: CHECKpoint pathway en nivoluMAb clinical Trial
Evaluation 238) is een fase 3 gerandomiseerde, dubbelblind onderzoek in
proefpersonen met volledig geresecteerd melanoom stadium IIIb/c of stadium IV
en geen bewijs van ziekte (No evidence of disease NED melanoom) met een hoog
risico op terugkeer. Op dit moment is er nog geen (standaard) behandeling voor
deze patientenpopulatie na de operatie en volledige verwijdering van de
lesie(s) en waarbij er een hoge kans op terugkeer van de ziekte is.
Huidige klinische studies met verschillende antikanker therapiën voor de latere
stadia melanoom vereisen meetbare ziekte als inclusie criterium. Dus er blijft
een vraag naar verbetering van de ziektevrije overleving van volledig
geresecteerde stadium IV patienten, en een wens om de baat/risico ratio in
stadium IIIb/c melanoom patienten te verhogen.
Behandeling met interferon, gepegyleerd interferon of observatie alleen zijn de
huidige opties voor stadium III melanoom patienten die complete resectie hebben
gehad. Zowel interferon als gepegyleerd interferon zijn door de FDA
goedgekeurd. Interferon therapie is geindiceerd voor patienten met maligne
melanoom die vrij van ziekte zijn, maar een hoog risico hebben op terugkeer,
binnen 56 dagen na operatie. Peg-interferon is geindiceerd voor de adjuvante
behandeling van melanoom met microscopisch of ... binnen 84 dagen na volledige
resectie inclusief volledige lymphadenectomie. In een meta-analyse van
onderzoeken met Interferon werd aangetoond dat Interferon een zeer bescheiden
overlevingsvoordeel met zeer significant toxiciteitsprofiel. Gezien het matige
voordeel en de hoge toxoiciteit in een populatie vrij van ziekte, valt het te
betwisten of Interferon als standaard behandeling voor stadium III melaonma
beschouwd kan worden.
In de adjuvante setting resulteerde de behandeling met Ipilimumab (10mg/kg) tot
een hogere ziektevrije overleving. In twee gerandomiseerde fase 3 studies is
aangetoond dat Ipilimumab ook in een langere overleving resulteert.
Een fase 3 gerandomiseerde klinische studie liet zien dat, in patienten met
gemetastaseerd BRAF Wilde type melanoom, Nivolumab tot langere overleving
leidde.

In deze studie kan het verschil in behandeling met Nivolumab versus Ipilimab op
het klinisch voordeel, gemeten als ziektevrije overleving en algehele
overlevingskans, direct vergeleken worden.

Doel van de studie (aim of the study)
Het doel van de studie is om te onderzoeken of de behandeling met Nivolumab de
ziektevrije overleving verbeterd ten opzichte van de behandeling met Ipilimumab
monotherapie in proefpersonen met een volledig verwijderde stadium III- of
stadium 4 vrij van ziekte-melanoom met een verhoogd risico op een recidief.
Ipilimumab is een medicijn in Europa goedgekeurd voor behandeling van patienten
met gevorded Melanoom.

Studie opzet:
Dit is een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met adjuvante
immunotherapie bestaande uit nivolumab versus ipilimumab bij proefpersonen (*
18 jaar oud) na algehele resectie van stadium IIIb/c- of stadium IV-melanoom
NED met hoog risico op recidief.
Er zullen ongeveer 800 proefpersonen in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd
worden, gestratificeerd naar PD-L1-status (positief vs. negatief/onbepaald) en
naar stadium van het melanoom volgens de American Joint Committee on Cancer
(AJCC).
Verlaging van de dosis zal niet toegestaan zijn.
De proefpersonen zullen behandeld worden volgens een van volgende schema's:
Groep A: ipilimumab: 10 mg/kg IV elke 3 weken gedurende 4 doseringen, gevolgd
door elke 12 weken, te beginnen in week 24 en met daarbij nivolumab placebo IV
elke 2 weken
Groep B: nivolumab 3 mg/kg IV elke 2 weken met daarbij ipilimumab placebo IV
elke 3 weken gedurende 4 doseringen, gevolgd door elke weken, te beginnen in
week 24
Proefpersonen zullen behandeld worden tot ziekterecidief, onaanvaardbare
toxiciteit of intrekking van de toestemming door de proefpersoon, of tot
maximaal 1 jaar.

De medicatie voor dit onderzoek bestaat uit Nivolumab en Ipilimumab. Alle onderzoeksmedicatie wordt verstrekt door de sponsor met uitzondering van de placebo. (deze moet verstrekt worden door de onderzoekscentra zelf indien beschikbaar en indien toegestaan door lokale wetgeving. De oplossingen die gebruikt voor verdunningen of de placebo>s zijn 0.9% Natrium Chloride of 5% Dextrose injectie. Proefpersonen worden behandeld in één van de volgende armen: Arm A: Ipilimumab 10 mg/kg + Nivolumab placebo. In deze arm krijgt de proefpersoon 4 doseringen Ipilimumab (infuus) welke elke drie weken gegeven worden. Vanaf week 24 wordt ipilimumab elke 12 weken gegeven. Daarnaast krijgt de proepersoon elke twee weken een infuus Nivolumab placebo. Arm B: Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab placebo. In deze arm B krijgt de proefpersoon elke twee weken een infuus Nivolumab en voor 4 doseringen elke drie weken een infuus Ipilimumab placebo. Vanaf week 24 wordt Ipilimumab placebo elke 12 weken gegeven

In deze studie wordt van de proefpersonen verwacht dat ze meerdere ziekenhuis
bezoeken afleggen waarbij ze verschillende onderzoeken krijgen bijvoorbeeld
lichamelijk onderzoek, meten van bloeddruk, pols en de zuurstofverzadiging in
het bloed, bloedtesten voor veiligheid en zwangerschapstesten (alleen voor
vrouwen in de vruchtbare leeftijd), en het bespreken van klachten /
bijwerkingen. Proefpersonen zullen vanaf 12 weken na de start van de
behandeling (eerste dsering) onderzocht worden op aanwezigheid of uitblijven
van tumor tot de ziekte terugkeert en zullen elke 12 weken gedurende de eerste
12 maanden gevolgd blijven worden. Vanaf 12 maanden tot 24 na randomisatie
wordt onderzoek op effectiviteit elke 12 weken uitgevoerd. Vanaf 24 maanden tot
5 jaar na randomisatie wordt de effectiviteit elke 6 maanden onderzocht.
Voor onderzoeksdoeleinden zal e rook bij specifieke visites bloed afgenomen
worden (PK, immunogeniciteit en biomarker onderzoek). De frequentie van de
visites en aantal procedures welke uitgevoerd worden tijdens dit onderzoek
worden gezien als extra vergeleken met de standaard ziekenhuis controles. De
procedures worden uitgevoerd door medisch getrainde professionals en alles zal
in het werk worden gesteld om de eventuele risico*s of ongemakken voor de
patient te minimaliseren. Behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen,
waarvan enkele levensbedreigend kunnen zijn. Een onafhankelijke Data Monitoring
Commissie (DMC) zal worden gebruikt in dit onderzoek om te garanderen dat de
veilgheidsdata worden geevalueerd gedurende het onderzoek.
Nieuwe Immuunsysteem gerichte therapieën zoals Nivolumab en Ipilimumab kunnen
mogelijk een klinisch voordeel leveren en een verbetering in de het resultaat
voor patienten met deze ziekte (ziekte verbetering en verhoogde
overlevingskans). Maar zoals met alle onderzoeksmiddelen en klinsiche studies
zullen er ook hier bekende en onbekende risico*s zijn. De aan
onderzoeksmedicatie en procedure gerelateerde risico*s zijn beschreven in de
proefpersoneninformatie om zeker te zijn dat patienten voledig geïnformeerd
zijn alvorens zij toestemming geven tot deelname aan dit onderzoek.