Het belangrijkste doel van deze studie is om te onderzoeken of de combinatie van twee verschillende medicijnen, simvastatineen rifaximine, werkzaam is bij de behandeling van patiënten met gedecompenseerde cirrose.ter voorkoming van Acuut-op-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Aandoening
Cirrose
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Effectiviteit van behandeling om progressie bij gedecompenseerde cirrose te
stoppen, gedefinieerd als het ontstaan van Acuut-op-Chronisch Leverfalen (ACLF)
tijdens de behandelingsperiode, bepaald volgens de criteria van Moreau et al.,
in Gastroenterology 2013
Secundaire uitkomstmaten
- Tijd tot transplantatie-vrije overleving en incidentie
- Ernst van ACLF
- Frequentie van ziekenhuisopnames vanwege complicaties door cirrose
- Ontwikkeling / verslechtering van complicaties door cirrose
- Sysstemische ontstekingsreactie
- Plasma en urine niveaus van biomarkers
- Vasoactieve hormonen
- Bloedniveaus van bacterieel DNA
- Wijzigingen in samenstelling van fecale microbioom
- Leverfunctie, geëvalueerd door MELD CLIF-C AD en Child-Pugh scores
- Kwaliteit van leven, functionele beoordeling en minimale hepatische
encefalopathie, zoals beoordeeld door CLDQ, leverafwijkingsscore en
PHES-vragenlijsten
- Stigmatisering bij patiënten zoals beoordeeld door een specifieke vragenlijst
- Verschijning van spiertoxiciteit vastgesteld op basis van specifieke
statine-geassocieerde myopathie-vragenlijst
- Genetische polymorfismen van statines membraantransporteur OATP1B1
- Spier- of levertoxiciteit beoordeeld aan de hand van analytische veranderingen
- Type en ernst van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen
- Genaamde incidentie van ACLF
- Tijd tot algemene overleving en tijd tot aan ziekte gerelateerde overleving
Achtergrond van het onderzoek
Cirrose vormt het laatste stadium van leverziektes en er bestaat op dit moment
geen effectieve behandeling; een
levertransplantatie is de enige remedie voor geselecteerde patiënten. Omdat het
aantal donororganen voor levertransplantatie
beperkt is en strikte transplantatiecriteria worden gehanteerd, bestaat de
huidige bestrijding van cirrose uit het behandelen van
de complicaties. Er bestaat echter geen effectieve behandeling die de ziekte
zelf voorkomt of geneest.
Het belangrijkste doel van deze studie is om te onderzoeken of de combinatie
van twee verschillende medicijnen, simvastatine
en rifaximine, werkzaam is bij de behandeling van patiënten met
gedecompenseerde cirrose ter voorkoming van Acuut-op-Chronisch Leverfalen
(ACLF). Een ander doel is te kijken of deze combinatie zorgt voor een
verbetering van ontstekingsmarkers bij patiënten met cirrose en voor een
verbetering van analytische parameters van progressie van leverziekte.
Doel van het onderzoek
Het belangrijkste doel van deze studie is om te onderzoeken of de combinatie
van twee verschillende medicijnen, simvastatine
en rifaximine, werkzaam is bij de behandeling van patiënten met
gedecompenseerde cirrose.ter voorkoming van Acuut-op-Chronisch Leverfalen
(ACLF).
Een ander doel is te kijken of deze combinatie zorgt voor een verbetering van
ontstekingsmarkers bij patiënten met cirrose en
voor een verbetering van analytische parameters van progressie van leverziekte.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, multicentrum, dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie om
de werkzaamheid van orale
toediening van simvastatine plus rifaximine bij patiënten met gedecompenseerde
cirrose om ziekte progressie en het ontwikkelen van Acuut-op-Chronisch
Leverfalen (ACLF) te voorkomen.
Twee cohorten van 120 patiënten met gedecompenseerde cirrose worden
gerandomiseerd naar:
1) simvastatine 20 mg/dag en rifaximine 400 mg/iedere 8 uur
2) placebo simvastatine en placebo rifaximine
Patiënten zullen worden behandeld gedurende 12 maanden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Combinatie van twee verschillende medicijnen, simvastatine (20mg of placebo) en rifaximine (400mg of placebo), bij de behandeling van patiënten met gedecompenseerde cirrose.
Inschatting van belasting en risico
Rifaximine is een antibioticum dat is goedgekeurd voor het voorkomen van
terugkerende hepatische encefalopathie bij patiënten
met cirrose. Het medicijn wordt veel gebruikt bij patiënten met cirrose en een
leverfunctiestoornis en heeft een zeer goed
ve iligheidsprofiel. Omdat het medicijn nauwelijks wordt opgenomen in de grote
bloedsomloop, heeft het geen significante
wisselwerkingen met andere medicijnen of mogelijke toxiciteit. In bepaalde
klinische studies wordt het chronisch gebruik van
rifaximine bij patiënten geassocieerd met een licht verhoogd risico op het
ontwikkelen van een bepaald type ontsteking in het
maag-darmkanaal (genaamd colitis door Clostridium diflicile ), maar klinische
studies bevestigen dit niet. Een behandeling met
rifaximine kan bijwerkingen in het maag-darmkanaal of bepaalde zeldzame
allergische reacties veroorzaken. De bijwerkingen
zijn echter vaak mild en ernstige bijwerkingen zijn uitzonderlijk.
Simvastatine wordt onder de algemene bevolking veel gebruikt als medicijn voor
de behandeling van
een te hoog cholesterolgehalte en het voorkomen van hart- en vaatziekten.
Simvastatine is een veilig medicijn, aangezien
meldingen van bijwerkingen met betrekking tot het gebruik ervan zeldzaam zijn
en het medicijn over het algemeen goed
getolereerd wordt. Er zijn twee potentiële risico's met betrekking tot het
gebruik ervan: één daarvan is het risico op bijwerkingen
met betrekking tot de spieren: deze bijwerkingen bestaan over het algemeen uit
spierpijn, maar in zeer zeldzame gevallen
kunnen deze bijwerkingen verergeren en leiden totspiernecrose (rabdomyolyse) en
een nierfunctiestoornis. Het tweede
potentiële risico waar uitgebreid onderzoek naar is gedaan is het risico op
levertoxiciteit statines kunnen een kortstondige
verhoging van leverenzymen veroorzaken, maar deze verhoging is gering en van
voorbijgaande aard en wordt niet in verband
gebracht met een leverfunctiestoornis. Er zijn echter enkele zeer zeldzame
gevallen bekend van ernstige levertoxiciteit.
Het afnemen van bloed kan gepaard gaan met ongemak en kan een tijdelijke blauwe
plek veroorzaken. Er zal alles aan worden
gedaan om dit tot een minimum te beperken.
Algemeen / deelnemers
Roselló 149-153
Barcelona 08036
ES
Wetenschappers
Roselló 149-153
Barcelona 08036
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar oud.
2. Cirrose gedefinieerd door standaard klinische criteria en echografische
bevindingen en/ of
histologie. Cirrose van elke etiologie kan worden geincludeerd. Patiënten
met cirrose als gevolg
van auto-immune hepatitis moeten op een stabiele dosis corticosteroïden
staan van >=3 maanden
voorafgaand aan inclusie.
3. Child-Pugh B of C-patiënten (tot 12 punten).
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest
hebben voorafgaand aan inclusie en akkoord gaan met zeer effectieve
anticonceptie: spiraaltje, bilaterale eileidersafsluiting, gesteriliseerde
partner of seksuele onthouding (alleen indien onthouding van heteroseksuele
omgang gedurende de periode van twaalf maanden van de studie en verlengd tot 30
dagen na het einde van de studiebehandeling). Hormonale anticonceptiemethoden
zullen worden vermeden vanwege het risico op bijwerkingen en verminderde
leverfunctie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten behandeld met statines of rifaximine tot één maand vóór inclusie.
2. Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van statines of rifaximine.
3. Bekende overgevoeligheid voor simvastatine of rifaximine (of
rifamycinederivaten).
4. Patiënten met CK-verhoging van 50% of meer boven ULN bij inclusie.
5. Patiënten behandeld met krachtige CYP3A4 remmers.
6. Patiënten behandeld met geneesmiddelen met mogelijke interacties met
simvastatine.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van myopathie.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van darmobstructie of degenen met een
verhoogd risico
voor deze complicatie.
9. Patiënten met ACLF volgens de Moreau et al. criteria.
10. Serumcreatinine >=2 mg/dL (176,8 µmol/L).
11. Serumbilirubine > 5 mg/dL (85,5 µmol/L).
12. INR >=2.5. Patiënten die anticoagulantia krijgen, worden uitgesloten als de
INR-waarden >= 3,5 zijn.
13. Bacteriële infectie binnen 10 dagen voor inclusie..
14. Gastro-intestinale bloedingen binnen 10 dagen voor inclusie.
15. Huidige open hepatische encefalopathie, gedefinieerd als graad II-IV
hepatische encefalopathie
volgens naar de New-Haven-classificatie.
16. Patiënten met een actief hepatocellulair carcinoom of een voorgeschiedenis
van hepatocellulair
carcinoom in remissie voor minder dan zes maanden voor uninodulair HCC of
minder dan 12
maanden voor multinodulaire HCC binnen de Milan criteria.
17. Patiënten op antivirale therapie voor HCV of tijdens de laatste 6 maanden.
18. Ernstige alcoholische hepatitis die behandeling met corticosteroïden
vereist (Maddrey's
Discriminant function >= 32 en/of ABIC score > 6.7).
19. Patiënten met een actief alcoholgebruik van meer dan 21 eenheden per week.
20. HIV-infectie.
21. Patiënten met in de voorgeschiedenis een significante extra leveraandoening
met een
verminderde kortetermijn prognose, inclusief congestief hartfalen New
York Heart Association
Grade III/IV, COPD GOLD >2, chronische nierziekte met serumcreatinine >2
mg/dL of onder
niervervangingstherapie.
22. Patiënten met huidige extra lever maligniteiten waaronder solide tumoren en
hematologische
aandoeningen.
23. Zwangerschap of borstvoeding.gevend
24. Patiënten geincludeerd in klinisch onderzoek binnen 1 maand voor inclusie.
25. Patiënten met psychische ongeschiktheid, taalbarrière, slechte sociale
ondersteuning of een
andere reden overwogen door de onderzoeker, met uitsluiting van voldoende
begrip,
samenwerking of naleving in de studie.
26. Geen geïnformeerde toestemming te gegeven.
27. Creatinineklaring <30 ml / min
28. Patiënten met cirrose als gevolg van cholestatische leverziekte kunnen
alleen in de studie worden opgenomen als zij klinische decompensatie van
cirrose vertonen (d.w.z. ascites).
29. Patiënten met eerdere orgaantransplantatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001698-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03780673 |
| CCMO | NL66707.018.18 |