Het beoordelen van het effect van TRC101 op de progressie van chronische nierziekte en het beoordelen van het veiligheidsprofiel van TRC101 bij patiënten met chronische nierziekte met metabole acidose.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van het onderzoek is progressie van chronische
nierziekte, gedefinieerd als de tijd tot eerste optreden van enig event in de
samengestelde uitkomstmaat, zoals beoordeeld door het onafhankelijke
geblindeerde comité klinische uitkomstmaten:
• Een bevestigde eGFR-afname van >= 40%
• Terminale nierziekte
• Nierdood
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten van doeltreffendheid
1. Tijd tot eerste optreden van elke gebeurtenis in de samengestelde dood (alle
oorzaken), ESRD, of een bevestigde verlaging van eGFR >= 50%
2. Verandering sinds het A1-bezoek (voor de dosis) tot Maand 12 in de totale
score voor de KDQOL-PFD
3. Verandering sinds het A1-bezoek (voor de dosis) tot Maand 12 in de tijd voor
het voltooien van de proef herhaald opstaan uit stoel
4. Tijd tot ESRD of nierdood
5. Tijd tot eerste optreden van de primaire samengestelde uitkomst of
cardiovasculaire dood
6. Tijd tot eerste optreden van een bevestigde verdubbeling van serumcreatinine
7. Tijd tot eerste optreden van een bevestigde verlaging van eGFR >= 50%
8. Tijd tot eerste optreden van een bevestigde verlaging van eGFR >= 40%
9. Frequentie van ziekenhuisopname door elke oorzaak
10. Tijd tot cardiovasculaire dood
11. Tijd tot mortaliteit met elke oorzaak
Met uitzondering van uitkomstmaten 2, 3, 6 en 9, worden alle secundaire
uitkomstmaten beoordeeld door de CEAC.
Achtergrond van het onderzoek
Patients with chronic kidney disease (CKD) continue to generate acid from their
diet and metabolism but have a reduced ability to excrete acid via the kidneys.
As a result, metabolic acidosis, characterized by a reduced serum bicarbonate
concentration (i.e., below 22 mEq/L),
can develop in advanced stages of CKD. Metabolic acidosis affects 9 - 32% of
patients with CKD Stages 3 - 5. If metabolic acidosis is left untreated, the
consequences include increased mortality, progression of CKD, acceleration of
muscle breakdown, and the
development or exacerbation of bone disease.
Clinical outcomes for CKD patients with bicarbonate levels below the normal
range are significantly worse compared to patients with normal bicarbonate
(i.e., 22 - 29 mEq/L) as demonstrated in multiple large retrospective cohort
studies. As described in these reports, the relationship between decreasing
bicarbonate levels and clinical outcomes is believed to be a continuum (i.e.,
as bicarbonate decreases from normal levels the risk of adverse outcomes, such
as progression of CKD and death, progressively increases). Furthermore, the
risk of deleterious clinical outcomes for patients with bicarbonate levels in
the range required for subjects in this study (i.e., 12 - 20 mEq/L) is
significantly greater than for patients with bicarbonate levels indicative of
more mild metabolic acidosis (i.e., > 20 to 22 mEq/L). Correction of low
bicarbonate levels in patients with CKD (i.e., with oral alkali supplementation
or consumption of a less acidic diet) has been shown to result in slowing of
progression of renal disease in several small single-center studies.
Oral alkali supplements (e.g., oral sodium bicarbonate and sodium citrate) are
variably used in clinical practice to treat metabolic acidosis in patients with
CKD. However, use of these agents is often limited to use in CKD patients with
mild metabolic acidosis due to concerns
about sodium overload in patients who often have one or more conditions for
which sodium restriction is indicated. The daily doses of sodium bicarbonate
required to increase serum bicarbonate levels by 3 - 4 mEq/L in patients with
metabolic acidosis can be prohibitively high (6 - 8 g per day introducing 1.7 -
2.2 g of sodium for an 80 kg patient. Combined with the sodium intake from
diet, the sodium intake from therapeutic doses of oral sodium bicarbonate would
result in a total daily sodium load exceeding the guideline-recommended limit
of 2 g/day for CKD patients (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
Blood Pressure Work Group 2012) independent of underlying comorbidities.
Furthermore, common conditions accompanying CKD (e.g., hypertension, heart
failure, and edema) may be aggravated, and efficacy of diuretics negated, by
the sodium load that sodium-containing alkali therapies deliver. In addition,
potassiumcontaining alkali treatments can cause or aggravate hyperkalemia in
CKD patients whose ability to excrete potassium loads is reduced. Given these
considerations, there is a clear unmet medical need for new treatments with
demonstrated efficacy and safety to treat metabolic acidosis.
TRC101 is being developed as a first-in-class, orally administered,
counterion-free, insoluble, non-absorbed hydrochloric acid binder for the
treatment of metabolic acidosis associated with CKD. The mechanism of action of
TRC101 involves binding of proton (H+) and chloride (Cl-), resulting in a net
reduction and removal of hydrochloric acid (HCl) from the gastrointestinal (GI)
tract, which results in an increase in serum bicarbonate levels. TRC101 has
both high H+ and Cl- binding capacity and Cl- binding selectivity. The high
amine content of the polymer is responsible for the high H+ and Cl- binding
capacity of TRC101; the polymer*s extensive crosslinking leads to insolubility
of the polymer and
provides size exclusion properties and high selectivity over other competing
anions, such as phosphate, citrate, bile acids and short-chain and long-chain
fatty acids present in the GI tract.
This study will explore whether treatment of metabolic acidosis with TRC101
results in slowing of progression of kidney disease in patients with CKD.
Doel van het onderzoek
Het beoordelen van het effect van TRC101 op de progressie van chronische
nierziekte en het beoordelen van het veiligheidsprofiel van TRC101 bij
patiënten met chronische nierziekte met metabole acidose.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. In
aanmerking komende proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:
1 naar TRC101 of placebo. De primaire uitkomstmaat van de studie is de
progressie van nierziekte, gedefinieerd als de tijd tot het eerste optreden van
enig event in de samengestelde uitkomstmaat, bestaande uit een bevestigde
verlaging van >= 40% in eGFR, terminale nierziekte (ESRD) en nierdood. Het
onderzoek wordt beëindigd wanneer het onafhankelijke geblindeerde comité
klinische uitkomstmaten het vooropgestelde aantal primaire uitkomsten voor de
evaluatie van de doeltreffendheid heeft goedgekeurd. De maximale duur van de
follow-up voor een gerandomiseerde proefpersoon wordt geraamd op tot ongeveer 6
jaar in deel B van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A Bij het A1-bezoek ontvangen proefpersonen onderzoeksgeneesmiddel QD voor 4-8 weken. Deel B Ongeveer 1600 proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd naar onderzoeksgeneesmiddel. Onderzoeksgeneesmiddel zal zelf oraal worden toegediend als waterige suspensie, QD met wat voedsel.
Inschatting van belasting en risico
Zie 'D6. Risk-Benefit Statement - 18Aug2018' in bijlage
Algemeen / deelnemers
7000 Shoreline Court Suite 201
South San Francisco CA94080
US
Wetenschappers
7000 Shoreline Court Suite 201
South San Francisco CA94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijk geïnformeerde toestemming verleend voor deelname aan het
onderzoek.
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 85
jaar bij screeningbezoek 1.
3. Het gemiddelde van twee eGFR-metingen bij screening, met een tussenperiode
van ten minste 2 weken bepaald en beide binnen 6 weken na de eerste dag van
Deel A, bedraagt 20 t/m 40 ml/min/1,73 m2, berekend met de CKD-EPI-formule in
het centraal laboratorium.
• Opmerking: als tijdens de screeningperiode meer dan twee eGFR-waarden worden
gemeten in het centraal laboratorium, wordt de eGFR-meting bij screening
gebaseerd op de twee meest recente waarden die ten minste 2 weken uiteen liggen
en binnen 6 weken na de eerste dag van Deel A zijn bepaald.
Inschrijving van proefpersonen met eGFR in het bereik van 15 tot < 20
ml/min/1,73 m2 bij screening kan in de toekomst worden toegestaan met
kennisgeving aan de locaties door Tricida en vereist geen amendement van het
protocol. Proefpersonen met een eGFR-waarde in het bereik van 15 tot < 20
ml/min/1,73 m2 bij screening, kunnen niet worden ingeschreven totdat Tricida
dit amendement schriftelijk heeft bevestigd.
4. Een stabiele nierfunctie hebben zoals gedefinieerd door
eGFR-screeningwaarden die niet verschillen met > 20% (de hoogste van de twee
eGFR-waarden bij screening wordt gebruikt als de noemer om het toegestane
verschil van 20% te berekenen).
• Opmerking: als in de screeningperiode in het centraal laboratorium meer dan
twee eGFR-waarden worden gemeten, moet het toegestane eGFR-verschil worden
berekend aan de hand van de eerste en laatste waarde.
5. Drie serum bicarbonaatwaarden, op locatie gemeten met een i STAT-apparaat
waarbij elke meting >= 2 weken van de andere ligt en alle metingen binnen 6
weken na het A1-bezoek zijn uitgevoerd, die liggen in het bereik van 12 t/m 20
mEq/l. Een van deze drie waarden moet tijdens het A1-bezoek, vóór de dosis,
zijn bepaald.
Het is toegestaan om één nieuwe meting met het i-STAT-apparaat uit te voeren
(uitgevoerd op dezelfde dag dat de proef wordt herhaald) vanaf screeningbezoek
1 tot en met het A1-bezoek.
Proefpersonen met baseline bicarbonaatwaarden (gedefinieerd als het gemiddelde
van de serum bicarbonaatwaarden bij screeningbezoek 1, screeningbezoek 2 en het
A1-bezoek [vóór de dosis]) van 12 tot 18 mEq/l komen zonder beperking in
aanmerking. Nadat ongeveer de helft van de proefpersonen in het onderzoek is
gerandomiseerd met baseline bicarbonaat > 18 tot 20 mEq/l, kan randomisatie
worden gesloten voor extra proefpersonen met baseline bicarbonaat in dit bereik.
6. Een gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk (bepaald als het
gemiddelde van drie metingen) van < 160/92 mmHg bij screeningbezoek 2.
7. Behandeld met een ACE-remmer en/of een ARB (angiotensinereceptorblokker), in
een op het landspecifieke etiket aangegeven maximaal verdraagbare dosis (voor
een individuele proefpersoon), zonder aanpassingen, gedurende >= 4 weken
voorafgaand aan screeningbezoek 1 en tijdens de screeningperiode. De maximaal
verdraagbare dosis voor een individuele proefpersoon kan lager zijn dan de
maximale dosis op het etiket of kan nul zijn als de medische reden is
vastgesteld.
Proefpersonen die niet worden behandeld met een ACE-remmer of een ARB moeten na
onderzoek van de medische rechtvaardiging zijn goedgekeurd door de medische
monitor.
Niet-diabetische proefpersonen met urine ACR < 30 mg/g (< 3,39 mg/mmol) hoeven
niet behandeld te worden met een ACE-remmer en/of een ARB.
8. Indien een oraal alkalisch supplement wordt gebruikt, moet de dosis >= 2
weken voorafgaand aan screeningbezoek 1 en tijdens de screeningperiode stabiel
zijn.
Indien de proefpersoon geen orale alkalische behandeling krijgt, mag een
dergelijke behandeling niet worden gestart binnen de 2 weken voorafgaand aan
screeningbezoek 1 of tijdens de screeningperiode.
9. Een hemoglobine A1c (HbA1c)-waarde van <= 11,0% (0,11 fractie; 97 mmol/mol)
bij screeningbezoek 1 (gemeten in het centraal laboratorium).
10. Een geschikte perifeer veneuze toegang voor bloedafname is aanwezig.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten negatieve zwangerschapstests
hebben bij screeningbezoek 1 en op dag 1 van Deel B en bereid zijn om een
aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf screeningbezoek 1 tot 1
week na het voltooien van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn hormonale anticonceptie (orale
anticonceptie, pleister, implantaat en injectie), een spiraaltje, een dubbele
barrièremethode (bijvoorbeeld pessarium, vaginale spons, condoom, zaaddodend
middel), onthouding of een partner die vasectomie heeft ondergaan. Vrouwen die
operatief gesteriliseerd zijn met documentatie hiervan, of die ten minste één
jaar na de laatste menstruatie en ouder dan 55 jaar zijn, worden beschouwd als
niet vruchtbaar.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bij beide screeningsbezoeken een lage serum bicarbonaatspiegel die volgens
de onderzoeker een spoedinterventie of evaluatie voor een acuut acidotisch
proces vereist.
2. Anurie, dialyse of acuut nierletsel/acuut nierfalen gehad in de 3 maanden
voorafgaand aan screeningbezoek 1.
3. Een chronisch-obstructieve longziekte (CARA) die wordt behandeld met
chronisch oraal gebruik van corticosteroïden, waarvoor de proefpersoon extra
zuurstof krijgt toegediend, of waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de
voorgaande 6 maanden.
4. Doorgemaakt hartfalen met symptomen consistent met klasse IV volgens de New
York Heart Association (NYHA) (zie Bijlage 5) gedurende de 3 maanden
voorafgaand aan screeningbezoek 1.
5. Een hart-, lever- of niertransplantatie ondergaan.
Opmerking: proefpersonen die op de lijst staan voor transplantatie van organen
van een overleden donor of die worden beoordeeld voor een toekomstige
transplantatie van organen van een levende donor kunnen worden ingeschreven.
6. Ingepland voor het starten van niervervangingstherapie (dialyse of
transplantatie) binnen 6 maanden na randomisatie.
7. Een beroerte of transiënte ischemische aanval doorgemaakt binnen de 6
maanden voorafgaand aan screeningsbezoek 1.
8. Een cardiaal voorval gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan screeningsbezoek
1, waaronder: myocardinfarct, acuut coronairsyndroom, coronaire bypass graft,
percutane coronaire interventie, klepprocedure, een poliklinische behandeling
of behandeling in het ziekenhuis voor acuut gedecompenseerd hartfalen.
9. Om enige reden opgenomen geweest in het ziekenhuis in de 2 maanden
voorafgaand aan screeningsbezoek 1, anders dan voor geplande diagnostische of
minimaal invasieve procedures (zoals plaatsing van toegang voor dialyse).
Opmerking 1: proefpersonen die in dit tijdsbestek grote cardiovasculaire
procedures of percutane cardiale interventionele of therapeutische procedures
hebben ondergaan, worden uitgesloten, zelfs indien de ingrepen vooraf waren
gepland.
Opmerking 2: proefpersonen die in dit tijdsbestek gedurende < 48 uur of wegens
vanzelf overgaande (self-limited) aandoeningen (bijvoorbeeld hypoglykemie,
hyperkaliëmie, misselijkheid) in het ziekenhuis zijn opgenomen, kunnen met
toestemming van de medische monitor worden opgenomen.
10. Leverenzym- (alanine-aminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase
[ASAT]) of totaal bilirubinewaarden > 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(ULN) bij screeningbezoek 2 op basis van metingen in het centraal laboratorium.
11. Een gecorrigeerde serum calciumspiegel < 8,0 mg/dl (80 mg/l; 2 mmol/l) bij
screeningbezoek 1, gemeten in het centraal laboratorium.
12. Actieve kanker gedurende 1 jaar voorafgaand aan screeningbezoek 1 of op dit
moment behandeld of behandeling gestart tijdens het onderzoek, anders dan
niet-melanoom of cervixcarcinoom in vroeg stadium. Proefpersonen met kanker die
worden behandeld met hormoontherapie kunnen slechts na toestemming van de
medische monitor worden toegelaten.
13. Een onderzoeksgeneesmiddel gebruikt in de laatste maand (28 dagen of >= 5
halfwaardetijden [indien bekend], afhankelijk van welke periode het langst
duurt) voorafgaand aan screeningbezoek 1 of tijdens de screeningperiode.
14. Een bekende allergie voor de placebo (microkristallijne cellulose)
aanwezig.
15. Onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel in te nemen of anderszins aan het
protocol te voldoen.
16. Cytotoxische therapie, immuunsuppressietherapie of andere immuuntherapie
voor nierziekte ondergaan in de 6 maanden voorafgaand aan screeningbezoek 1 of
tijdens de screeningperiode.
Opmerking: gebruik van glucocorticoïden is toegestaan.
17. Een voorgeschiedenis van alcoholisme, drugsgebruik of gebruik van chemische
stoffen volgens de criteria in The Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders
(DSM-5), in de 6 maanden voorafgaand aan screeningbezoek 1.
18. Aanwezigheid naar de mening van de onderzoeker van een medische aandoening,
niet-gecontroleerde systemische ziekte of ernstige concomitante aandoening die
significant afwijkt van de onderzoeksvereisten of de veiligheid van de
proefpersoon in gevaar brengt of de interpreteerbaarheid van de gegevens van de
proefpersoon beïnvloedt.
19. Deelname (bijvoorbeeld randomisatie) aan onderzoek TRCA-301.
20. Zwangerschap of geven van borstvoeding.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 03710291 |
| EudraCT | EUCTR2018-001303-36-NL |
| CCMO | NL66767.042.18 |