Het primaire doel is het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van MR-HIFU hyperthermie + ThermoDox voor de lokale behandeling van de primaire tumor bij gemetastaseerde borstkanker. Als secundair doel kijken we naar de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van de behandeling met MR-HIFU
hyperthermie + ThermoDox (+ cyclofosfamide) behandeling voor de lokale
behandeling van de primaire tumor bij gemetastaseerde borstkanker.
Primaire eindpunten:
Veiligheid en verdraagbaarheid:
- incidentie en ernst van bijwerkingen (AE's en SAE's)
- incidentie van dosis-beperkende toxiciteit (DLT), systemisch en locoregionaal
- Noodzaak tot dosisaanpassing, uitstel en voortijdig staken van behandeling
- Ernst van post-procedurele pijn
- Patient-gerapporteerde verdraagbaarheid (vragenlijsten)
- cardiotoxiciteit (linker ventrikel ejectiefractiebepaling en ECG afwijkingen)
Haalbaarheid:
- Het aantal cycli dat voldoende hyperthermie is bereikt, namelijk meer dan 30
minuten op 40-42 graden Celsius
- het aantal voltooide cycli van de combinatie MR-HIFU hyperthermie en
ThermoDox.
- evaluatie van MR thermometrie data en gebruikte vermogens tijdens de MR-HIFU
behandeling
- totale duur van de studieprocedures
Secundaire uitkomstmaten
Effectiviteit:
- radiologische objectieve respons van de afstandsmetastasen en de primaire
borsttumor
Achtergrond van het onderzoek
Verbetering van de systemische behandeling heeft geleid tot verbeterde totale
overleving bij patiënten met uitgezaaide borstkanker (1). Resultaten van
diverse wetenschappelijke studies suggereren dat door optimale loco-regionale
controle te verkrijgen (met optimale behandeling van de primaire borsttumor),
de totale overleving bij patiënten met gemetastaseerde ziekte verder verbeterd
kan worden (2,3). Pre-operatieve chemotherapie kan bij uitgezaaide borstkanker
gebruikt worden om radicale verwijdering van de tumor mogelijk te maken,
terwijl tegelijkertijd controle over reeds aanwezige metastasen wordt bereikt.
Het doxorubicine en cyclofosfamide (AC-) regime is bekend in zowel de (neo-)
adjuvante setting als bij gemetastaseerde borstkanker. In de palliatieve
setting wordt tegenwoordig vaker gekozen voor sequentiële monotherapie,
waaronder doxorubicine monotherapie. Momenteel wordt optimale lokale
behandeling van de tumor middels hoog gedoseerde doxorubicine gehinderd door
ongewenste systemische effecten. Ons doel is daarom om de doxorubicine
depositie in de primaire tumor te verhogen, zonder de systemische effectiviteit
of toxiciteit te beïnvloeden, door lyso-thermosensitive liposomal doxorubicine
(LTLD, ThermoDox) te combineren met milde lokale hyperthermie, geïnduceerd door
Magnetische Resonantie geleide Hoge Intensiteits geFocuseerd Ultrageluid
(MRHIFU). Wanneer ThermoDox wordt verwarmd tot 40-43ºC komt er ter plaatse
binnen enkele seconden een hoge concentratie doxorubicine vrij(4-6). In de
afwezigheid van hyperthermie leidt ThermoDox tot een biodistributie en
antitumor effectiviteit
vergelijkbaar aan die van conventionele doxorubicine. MR-HIFU maakt
gecontroleerd opwarmen van diep-liggende tumoren mogelijk. Onze hypothese is
dat ThermoDox gecombineerd met MR-HIFU geïnduceerde hyperthermie veilig
doxorubicine kan vervangen in het AC-regime of bij doxorubicine monotherapie
voor gemetastaseerde borstkanker.
Referenties:
1. Sundquist, 2017, the Breast; 2. Khan 2016, Sem Rad Onc; 3. Headon, 2016, Mol
Clin Oncology; 4. Kong, 2000, Cancer Res; 5.
Ranjan, 2012, JCR; 6 .Staruch, 2012, Int J Hyperthermia
Doel van het onderzoek
Het primaire doel is het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en
haalbaarheid van MR-HIFU hyperthermie + ThermoDox voor de lokale behandeling
van de primaire tumor bij gemetastaseerde borstkanker.
Als secundair doel kijken we naar de effectiviteit van de behandeling, op basis
van radiologisch objectieve respons van de afstandsmetastasen en de
primaire borsttumor
Onderzoeksopzet
Een enkel-armige, niet-gerandomiseerde, fase I haalbaarheidsstudie in 6 of 12
patienten
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker krijgen eerst de baseline-onderzoeken om hun geschiktheid voor het onderzoek te bepalen. Vervolgens ontvangen ze een maximum van zes cycli van het volgende schema met intervallen van drie weken: * 50mg/m2 ThermoDox gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie tijdens 60 minuten MR-HIFU hyperthermie behandeling tot 40-42ºC in de primaire tumor, onder procedurele sedatie en analgesie (PSA) Wanneer de streeftemperatuur van 40-42ºC in de tumor bereikt is, zal de ThermoDox infusie 1 minuut later beginnen. Indien MR-HIFU deze streeftemperatuur niet kan bereiken, zal conventionele doxorubicine gebruikt worden in plaats van ThermoDox. In het geval van combinatie met cyclofosfamide (AC-regime): * 600mg/m2 Cyclofosfamide conform de standaard behandeling in het AC-regime.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke voordeel van deelname aan de studiebehandeling betreft een verhoogde
kans om de primaire tumor in de borst volledig te behandelen bij patiënten met
bij presentatie reeds uitzaaiingen van borstkanker. Door de lokale controle van
de primaire borsttumor te verbeteren verwachten we een verbetering van
progressie-vrije en totale overleving. Het grootste risico is dat het vervangen
van vrije doxorubicine door lyso-thermosensitieve liposomale doxorubicine
(LTLD, ThermoDox) en milde locale hyperthermie de controle van
afstandsmetastasen zou kunnen verminderen. In eerdere studies toonde 7 van de
29 (24%) sterk-voorbehandelde patienten die alleen LTLD en milde locale
hyperthermie kregen progressie buiten het verhitte behandelveld.
Onze hypothese is dat dit risico beperkt wordt door de volgende punten: a. Bij
deze studie wordt er geen gebruik gemaakt van oppervlakkige hyperthermie maar
van hyperthermie geinduceerd door de MR-HIFU waarbij we tijdens de behandeling
feedback krijgen over het bereiken van de juiste temperatuur b. Deze studie zal
patiënten behandelen die ofwel niet eerder behandeld zijn geweest met
anthracyclines ofwel patiënten die wel behandeld zijn met anthracyclines maar
waarbij er geen aanwijzingen zijn voor anthracycline-resistentie c. LTLD en
vrije doxorubicine hebben in dierstudies een gelijkwaardige biodistributie en
effectiviteit getoond wanneer geen verwarming werd toegepast d. de
pharmacokinetiek van biologisch beschikbare doxorubicine is gelijkwaardig voor
ThermoDox en conventionele doxorubicine en e. cyclofosfamide is op zichzelf een
actief middel tegen gemetastaseerde borstkanker. Indien de behandeld oncoloog
oordeelt dat een patiënt in aanmerking komt voor combinatietherapie kan de
ThermoDox gecombineerd worden met cyclofosfamide. Een ander risico is dat van
overgevoeligheid op liposomen. Dit risico zal beperkt worden door een
premedicatie regime van steroïden en antihistaminica. Net als bij de
meerderheid van de chemotherapy regimes zijn toxiciteiten zoals
beenmergtoxiciteit, misselijkheid, vermoeidheid, stomatitis, alopecia,
constipatie en musculoskeletale pijn op de borst te verwachten.
Naast de visites en procedures in de standaardbehandeling, zal deelname aan
deze studie de volgende extra belasting betreffen: 12 keer telefonisch contact
met de onderzoeker, twee of drie extra MRI scans met MRI contrast, drie extra
MUGA (multiple gated acquisition) -scans of echo's van het hart voor bepaling
van linker ventrikel ejectie fractie (LVEF), 13 keer bloedafname in plaats van
zes keer, acht extra urine-onderzoeken, zes extra bezoeken aan de
arts-onderzoeker, maximaal zes MR-HIFU behandelingen, maximaal zes keer LTLD
(ThermoDox) toediening (inclusief premedicatie) in plaats van conventionele
doxorubicine, maximaal zes keer procedurele sedatie en analgesie (PSA) met
propofol en remifentanil een perifeer ingebrachte centrale catheter
(PICC-lijn), tweemaal een uitgebreidere vragenlijst invullen dan normaal en een
extra vragenlijst invullen in het geval van pijn aan de behandelde borst.
Indien de patiënt toestemming geeft voor het Biobank onderzoek zullen extra
bloedsamples worden afgenomen via de PICC-lijn op 7 momenten dat de patient
reeds in het ziekenhuis aanwezig is.
Algemeen / deelnemers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten voldoen aan alle hieronder genoemde inclusie criteria:
1. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst met een indicatie voor
palliatieve chemotherapie met doxorubicine en cyclophosphamide.
2. Biopsie-bewezen stadium T1-4c ElkeNM1 bij diagnose van borstkanker.
3. Niet-zwanger, geen borstvoeding gevende vrouw met de leeftijd van tenminste
18 jaar. Als patiënte op vruchtbare leeftijd is, moet zij een negatieve serum
zwangerschapstest hebben voorafgaand aan inclusie en moet zij instemmen met een
acceptabele vorm van anticonceptie tijdens de studie.
4. De tumor ligt binnen het bereik van de HIFU straal (op basis van de
bevindingen op pre-behandelings DCE-MRI).
5. De te behandelen borst zal naar verwachting in de cup van het speciale
borstsysteem passen (op basis van de bevindingen op pre-behandelings DCE-MRI)
6. De patiënt weegt niet meer dan 90 kg (ivm de draagkracht van de HIFU tafel)
7. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming en bereidheid om te voldoen aan
protocolvereisten
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten worden geëxcludeerd als een van de volgende condities waargenomen
worden:
1. HER2-positieve ziekte of klassiek invasief lobulair carcinoom (ILC).
2. Een behandelplan met curatieve opzet is beschikbaar.
3. Progressie bij eerdere behandeling met anthracyclines of andere indicaties
dat er anthracycline resistentie is opgetreden
4. Eerdere behandeling met anthracyclines waarbij de maximale dosis van 240
mg/m2 is overschreden
5. Geen meetbare ziekte (volgens RECIST 1.1 of PERCIST 1.0) bij het begin van
de studie
6. Elke gelijktijdige maligniteit
7. Voorafgaande overgevoeligheid (waaronder uitslag, dyspneu, piepen, urticaria
of andere symptomen) toegewezen aan een liposomaal-verpakt medicament.
8. Baseline laboraturiumwaarden:
ANC**************. < 1.5 x 10^9/L
Trombocyten**********... < 75 x 10^9/L
Hemoglobine ***********. < 5.6 mmol/L (9 g/dl)
Totaal Bilirubine**********. > 1.5X de bovenste grens van normaal (in ons
ziekenhuis >32 µmol/L)
ALAT en ASAT **********. > 2.5X de bovenste grens van normaal (in ons
ziekenhuis respectievelijk >88U/L en >75U/L)
> 5X de bovenste grens van normaal in het geval van levermetastasen.
eGFR < 30 ml/min/1.73m2
9. World Health Organization Performance Status (WHO-PS) >2.
10. Left Ventricular Ejectie Fractie <50% (gevalideerd door baseline scan).
11. Voorgeschiedenis van:
a. Acuut coronair syndroom gedurende het afgelopen jaar
b. Cerebro-vasculair accident gedurende het afgelopen jaar
c. Abnormale cardiale stress test in de afgelopen 6 maanden
d. Symptomatisch coronairlijden
e. Ongecontroleerde hypertensie of cardiomyopathie
f. Hartklepchirurgie of open hart chirurgie gedurende het afgelopen jaar
g. Bekende structurele hartziekte
12. Elke conditie die zou kunnen interfereren met het hyperthermie gedeelte van
de studie, zoals: een functionerende cardiale pacemaker; metalen platen, staven
of prothesen van de borstwand, borstprothese in de te behandelen borst, een
ernstig doof gevoel en/of tintelingen in de borstwand of borst,
huidtransplantaten en/of huidlap op de borst of borstwand, littekenweefsel of
chirurgische clips in het traject van de HIFU straal.
13. Actieve infectie
14. Lichaamstemperatuur > 38.0 graden Celsius op de dag van MR-HIFU behandeling
15. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende verboden medicamenten binnen
een redelijke wash-out tijd: protease inhibitors, cyclosporine, carbamazepine,
fenytoine, valproïnezuur, paclitaxel, trastuzumab en andere liposomale
medicamenten (AbelectTM, Ambisome, NyotranTM etc.) of lipiden-complex
medicamenten.
16. Voorzichtigheid zal in acht worden genomen bij alle medicamenten genoemd in
appendix C van het studieprotocol, aangezien interacties theoretisch mogelijk
zijn.
17. Contra-indicaties voor MR-beeldvorming (bijvoorbeeld pacemaker in situ,
ernstige claustrofobie, metalen implantaten die incompatibel zijn met de
MRI-scan, lichaamsomvang incompatibel met de MR-tunnel).
18. Contra-indicaties voor contrastmiddel op gadolinium basis en de tumor is
niet goed zichtbaar op MRI zonder contrast (waaronder voorgaande allergische
reactie op contrastmiddel op gadolinium basis en/of nierfalen).
19. Contra-indicaties voor sedatie en analgesie met propofol en remifentanil,
waaronder voorgeschiedenis van Chronisch Obstructieve Longziekte (COPD) die
resulteert in de onmogelijkheid om een fysieke activiteit te verrichten die
correspondeert met een Metabole Equivalent (MET) van 4; afhankelijkheid van
kunstmatige thuisbeademing; slaapapneu of een American Society of
Anesthesiologist (ASA) classificatie van >=4.
20. Het is voor de patiënt niet mogelijk om op de buik te liggen.
21. Een medische of psychiatrische aandoening of andere omstandigheden die de
kans significant zouden verminderen op het begrijpen van het informed consent
proces, het verkrijgen van betrouwbare data, het behalen van studiedoelen of
het afronden van de studiebehandeling en/of onderzoeken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-005582-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03749850 |
| CCMO | NL67422.041.18 |