Een gerandomiseerde multicenter, dubbelblinde, placebo gecontroleerde vergelijking van chemotherapie plus trastuzumab plus placebo versus chemotherapie plus trastuzumab plus pertuzumab als adjuvante therapie in patiënten met opereerbare HER-2 positieve primaire borstkanker

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kankersoort bij vrouwen en de op
een na dodelijkste vorm van kanker bij vrouwen. Bij 18% van de
borstkankerpatienten wordt HER-2 overexpressie gevonden, welke de kanker
bijzonder moeilijk te genezen maakt in vergelijking met patienten die geen
HER-2 overexpressie vertonen. Trastuzumab, een monoklonaal antilichaam dat
bindt aan het extracellulaire domein van de HER-2 receptor, heeft bewezen de
kans op het terugkeren van dit type kanker met 50% te verkleinen en tevens het
risico op overlijden met 30% te verlagen voor HER2-positieve borstkanker
patienten. Pertuzumab, eveneens een monoklonaal antilichaam bindt ook aan het
extracellulaire domein van van de HER2-receptor, maar aan een ander domein dan
trastuzumab. Pertuzumab heeft ook aangetoond effectief te zijn bij
HER2-positieve borstkanker patienten. Niet-klinische data en premature
klinische data suggereert het synergistische effect van trastuzumab en
pertuzumab in combinatie van adjuvante standaard chemotherapie (zowel
antracyclines als niet-antracyclines).

Het primaire doel van dit onderzoek is om invasieve ziekte-vrije overleving in
HER2-positieve borstkanker patienten te vergelijken tussen een groep die
chemotherapie +trastuzumab +placebo krijgt en een groep die chemotherapie
+trastuzumab + pertuzumab krijgt. Secundaire eindpunten van de studie zijn
ziektevrije overleving (DFS), algehele overleving (OS), recurrence-vrije
interval (RFI), recurrence-vrije interval op afstand (DRFS), veiligheid van het
hart, algemene veiligheid en gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven
(HRQL) tussen beide studie-armen.

Prospectieve, twee-armige gerandomiseerde, multi centra, multionationale,
dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie waarin HER2-positieve patienten
met primaire borstkanker die reeds geopereerd zijn kunnen deelnemen. De
HER2-positieve status van de primaire tumor wordt vastgesteld op een centraal
laboratorium voordat de patient gerandomiseerd wordt in de studie. Patienten
mogen niet eerder systemische chemotherapie or radiotherapie hebben ontvangen.
De studie bestaat uit een screeningsperiode, een behandelingsperiode
(chemotherapie plus trastuzumab + placebo of pertuzumab) en een
opvolgingsperiode (maximaal 10 jaar). Patienten worden gerandomiseerd in een
van de twee studie-armen: chemotherapy + trastuzumab (8mg/kg) + placedo OF
chemotherapie + trastuzumab (8mg/kg) + pertuzumab (intitiele dosis van 840mg en
420mg onderhoudsdosis). Chemotherapie komt overeen met de standaard van het
onderzoekscentrum. Patienten zullen 52 weken deelnemen aan de studie
(3-wekelijkse kuren). De opvolgingsbezoeken omvatten 3 maandelijkse visites
(eerste jaar na laatste dosis), 6 maandelijkse visites (tijdens 2de, 3de, 4de
en 5de jaar na laatste dosis) en jaarlijkse visites (jaar 6,7,8,9 en 10 na
laatste dosis).

Chemotherapie regiem (3-8 kuren) bestaat uit 2 verschillende groepen. 1. Antracycline-groep: 3 tot 4 kuren van FEC (5-fluorouacil 500-600 mg/m2, epirubicine 90-120mg/m2, cyclophosphamide 500-600 mg/m2) of 3 tot 4 kuren van TH (docetaxel 100mg/m2, paclitaxel 80mg/m2, trastuzumab 8mg/kg). 2. Niet-anthracycline groepen: TCH (Docetaxel 75mg/m2, Carboplatin AUC 6, trastuzumab 8mg/kg). Studie medicatie (pertuzumab) start parallel aan de toediening van taxanen (onderdeel van de chemotherapie). Pertuzumab wordt intraveneus toegediend (initiele dosis van 840 mg en onderhoudsdosis van 420 mg).

De volgende studie-specifieke handelingen zijn van toepassing:
Screening/Baseline: toestemmingsverklaring • Bloedtesten (Screening en tijdens
elke visite) • Zenden van tumorweefsel voor onderzoeksdoeleinden (anders dan
HER-2 positiviteit/negativiteit test) • Medische voorgeschiedenis (inclusief
demografische gegevens) • Lichamelijk onderzoek inclusief meten van de lengte
(alleen tijdens screening) en gewicht • Hartfunctieonderzoeken (ECG, ECHO or
MUGA) tijdens screening en zo nodig tijdens studie als arts dit noodzakelijk
acht • Scans (CT of MRI) en Rontgenfoto (tijdens screening) • Vitale functies
(bloeddruk, hartslag en temperatuur) tijdens screening en elke visite •
Zwangerschapstest (indien relevant) tijdens screening en eenmalig per 3 visites
• Functionele status (enquete over het vermogen tot doen van dagelijkse
activiteiten) • Algemene gezondheidsstatus zal worden bepaald na elke
bijwerking welke een patient ervaart • AEs / SAEs • Registratie van
co-medicatie tijdens participatie aan studie • Bij zowel de MUGA-hartscan als
de botscans kan wat pijn ervaren worden wanneer de tracer (een radioactieve
chemische stof die een soort radioactiviteit afgeeft) wordt geïnjecteerd, maar
verder is de test pijnloos • Er bestaat een klein risico op een allergische
reactie op het contrastmateriaal of de tracer • De reactie kan licht (jeuk,
huiduitslag) of ernstig (ademhalingsmoeilijkheden of plotselinge shock) zijn •
De hoeveelheid extra straling die bij de MUGA- en botscans wordt gebruikt is
zeer klein en vergelijkbaar met die van een standaard röntgenopname van de
borstkas • Tijdens een infusie kunnen koude rillingen, koorts en andere
griepachtige symptomen voorkomen. Dit is zeer gebruikelijk en kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 patiënten • Andere infusie-gerelateerde symptomen zijn:
misselijkheid, overgeven, pijn, verhoogde spierspanning en trillen, hoofdpijn,
duizeligheid, ademhalingsmoeilijkheden, een piepende ademhaling, hoge of lage
bloeddruk, hartritmestoornissen (hartkloppingen, hartfladderen of onregelmatige
hartslag), opzwellen van gezicht en lippen, huiduitslag en een gevoel van
vermoeidheid • Hartproblemen kunnen soms tijdens behandeling en soms na de
behandeling voorkomen en kunnen ernstig zijn. Ze omvatten verzwakking van de
hartspier (wat kan leiden tot hartfalen), ontsteking van het hartzakje en
hartritmestoornissen. Dit kan leiden tot symptomen als kortademigheid
(waaronder *s nachts), hoesten, vochtophoping (zwelling) in de benen of armen
en hartkloppingen (hartfladderen of onregelmatige hartslag) • Chemotherapie kan
mogelijk leiden tot misselijkheid of overgeven, leukopenie, thrombocytopenie,
vermoeidheid, allergische reacties (op paciltaxel), haaruitval, gewrichtspijn,
spierpijn, beschadiging aan zenuwen en bloedvaten, stemmingswisselingen,
mondzweren, pigmentatie en trombose • Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van
trastuzumab en pertuzumab (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn
diarree, zwakte, huiduitslag, pijn in de borstkas, buikpijn, gewrichtspijn,
spierpijn en febriele neutropenie (infectie door een laag aantal witte
bloedcellen), ontstoken slijmvliezen (mondholten, slokdarm en neusholte).
Andere vaak voorkomende bijwerkingen van trastuzumab en pertuzumab (komen voor
bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn allergische reacties, jeuk, Abnormale
bloedtellingen (bloedarmoede, laag aantal bloedplaatjes en laag aantal witte
bloedcellen), droge mond en huid, obstipatie, droge of waterige ogen,
zuurbranden (dyspepsie), zweten, infecties, waaronder blaas- en huidinfecties,
zich zwak en onwel voelen, gordelroos, angstgevoelens, depressie, abnormale
gedachten, ontsteking van de borst, ontsteking van de alvleesklier of lever,
nieraandoeningen, duizeligheid, verhoogde spiertonus/-spanning (hypertonie),
verlies van eetlust, gewichtsverlies, tremor (trillen), verdoofd of tintelend
gevoel in de vingers en tenen, smaakveranderingen, nagelaandoeningen,
haaruitval, astma, longaandoeningen, slapeloosheid (insomnie), slaperigheid
(somnolentie), rugpijn, nekpijn, botpijn, neusbloeding






en, blauwe plekken, acne, aambeien, beenkrampen