De primaire doelstelling van de studie is het beoordelen van het percentage proefpersonen met een afname van het miltvolume met ten minste 35% in de fedratinib- en BAT-groepen.De secundaire doelstellingen zijn:• Het beoordelen van het percentage…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Naam eindpunt: Responspercentage miltvolume
Beschrijving: Percentage proefpersonen dat aan het einde van cyclus 6 een
verkleining van het miltvolume van >= 35% heeft
Tijdvenster van beoordelingen: Vanaf de screening tot het einde van cyclus 6
Beoordeling van miltgrootte:
Het miltvolume zal in het studiecentrum worden beoordeeld (MRI, of CT-scan als
MRI gecontra-indiceerd is) tijdens de screening, aan het einde van cyclus 3, 6,
12, 18, 24 en bij het bezoek aan het einde van de behandeling. MRI/CT-scans
zullen centraal worden beoordeeld. De centrale beoordeling zal geblindeerd zijn
voor groepstoewijzing en behandeling.
De miltgrootte zal ook worden beoordeeld door middel van palpatie tijdens de
screening en op dag 1 van iedere behandelingscyclus, bij het bezoek aan het
einde van de behandeling en bij het follow-upbezoek 30 dagen na de laatste
dosis van de studiebehandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Zie protocol onder rubriek 2. Doelstellingen en eindpunten van de studie
Achtergrond van het onderzoek
Fedratinib is een orale kinaseremmer met activiteit tegen wild-type en
mutationeel geactiveerde JAK2 (Janus-kinase 2) en FLT3 (FMS-like
[fibromyalgiesyndroom-achtig] tyrosine kinase 3).
Fedratinib is een JAK2-selectieve remmer met een grotere sterkte voor JAK2 dan
voor familieleden JAK1, JAK3 en TYK2 (tyrosinekinase 2). In celmodellen met
expressie van actieve JAK2 of FLT3 leidde fedratinib tot verminderde
fosforylering van STAT3/5-eiwitten (signal transducer and activator of
transcription), geremde celproliferatie en inductie van apoptotische celdood.
In muismodellen van JAK2V617F-gedreven myeloproliferatieve ziekte leidde
fedratinib tot blokkering van fosforylering van STAT3/5, tot grotere overleving
en tot verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen, waaronder afname van
witte bloedcellen, hematocriet, splenomegalie en fibrose.
Er zijn achttien klinische studies uitgevoerd met fedratinib. Fedratinib is
uitgebreid onderzocht voor de behandeling van MPN-gerelateerde
(myeloproliferatief neoplasma) myelofibrose.
Op 15 november 2013 heeft de FDA (Food and Drug Administration) alle toen
lopende klinische studies in het klinische programma voor fedratinib klinisch
onderbroken. Het besluit tot onderbreking werd genomen op basis van verstrekte
preliminaire gegevens over fatale en ernstige gevallen van WE
(Wernicke-encefalopathie) en hartfalen die optraden bij met fedratinib
behandelde patiënten. Drie dagen later werd het klinische programma voor
fedratinib door de vorige sponsor beëindigd en werd bij alle proefpersonen de
behandeling met fedratinib permanent gestaakt.
De FDA heeft de klinische onderbreking op 18 augustus 2017 opgeheven. De FDA
eiste implementering van risicobeperking voor WE in verdere klinische studies.
Deze studie omvat routinematige thiamine-monitoring en -aanvulling om het
risico van WE in deze studie te beperken. Bovendien zal een dosering van 400 mg
fedratinib per dag met proactieve behandeling van misselijkheid, braken en
diarree extra helpen om thiamine-deficiëntie bij de patiënten in de studie te
voorkomen.
Op 16 augustus 2019 werd Fedratinib (Inrebic®) goedgekeurd door de FDA in de
Verenigde Staten (VS) voor de behandeling van MF. Buiten de VS wordt het
gebruik van Fedratinib in deze studie nog steeds een experimenteel beschouwd.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van de studie is het beoordelen van het percentage
proefpersonen met een afname van het miltvolume met ten minste 35% in de
fedratinib- en BAT-groepen.
De secundaire doelstellingen zijn:
• Het beoordelen van het percentage proefpersonen met een afname van
MF-gerelateerde (myelofibrose) symptomen van ten minste 50%, zoals gemeten met
MFSAF (myelofibrosis symptom assessment form)
• Het beoordelen van het percentage proefpersonen met SVR (spleen volume
reduction; afname van miltvolume) met ten minste 25%
• Het beoordelen van de veiligheid van fedratinib
• Het beoordelen van de afname van de miltgrootte met palpatie
• Het beoordelen van de duurzaamheid van de miltrespons met MRI of CT-scan, en
met palpatie
• Het beoordelen van de duurzaamheid van de symptoomrespons
• Het beoordelen van milt en ziekteprogressievrije overleving
• Het beoordelen van de effectiviteit van de risicobeperkingsstrategie voor
gastro-intestinale voorvallen en Encefalopahtie, inclusief
(Wernicke-encefalopathie WE)
• Het beoordelen van de HRQoL (health-related quality of life), zoals gemeten
met de EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of
Cancer Quality of Life C30)
• Het beoordelen van PRO (patient-reported outcomes: door de patiënt
gerapporteerde uitkomsten), zoals gemeten met de EQ 5D 5L-vragenlijst
• Het beoordelen van de OS (overall survival: algehele overleving)
Onderzoeksopzet
De verwachte duur van de gehele studie bedraagt ongeveer 5 jaar, met inbegrip
van ongeveer 24 maanden voor de volledige inschrijvingsperiode en tenminste 36
maanden voor behandeling en follow-up. De feitelijke duur van de studie zal
afhangen van de mediane behandelingsduur voor proefpersonen.
Proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria zullen 2:1 worden
gerandomiseerd naar een van de volgende twee groepen:
• Groep 1 (fedratinib) zal maximaal 128 proefpersonen bevatten die fedratinib
400 mg krijgen
OF
• Groep 2 (BAT) zal maximaal 64 proefpersonen bevatten die de beste beschikbare
therapie krijgen
De dosering fedratinib in deze studie bedraagt 400 mg/dag. Als een proefpersoon
een geneesmiddeltoxiciteit ondervindt, zoals omschreven in de tabel met het
schema voor aanpassing van de fedratinib-dosis, dient de toediening te worden
onderbroken en moet de dosis misschien worden aangepast.
Als een proefpersoon na 2 doseringsverlagingen sinds de startdosering de
behandeling met fedratinib niet verdraagt, moet hij/zij uit de
studiebehandeling worden teruggetrokken. Als de toxiciteit niet verdwijnt in de
tijdsperiode die is omschreven in de tabel met het schema voor aanpassing van
de fedratinib-dosis, moet de proefpersoon uit de studiebehandeling worden
teruggetrokken. In bepaalde gevallen is re-escalatie van de dosis mogelijk,
zoals gedefinieerd in de tabel met het schema voor aanpassing van de
fedratinib-dosis. De dagelijkse dosis fedratinib mag niet hoger zijn dan 400
mg/dag.
Proefpersonen mogen doorgaan met de fedratinib-behandeling of BAT totdat er
sprake is van onaanvaardbare toxiciteit, onvoldoende therapeutisch effect,
ziekteprogressie, niet-naleving van de behandeling door de proefpersoon of
intrekking van zijn/haar toestemming.
Het BAT-beleid (best available therapy) kan elke door de onderzoeker gekozen
behandeling omvatten. Researchmiddelen, fedratinib (indien goedgekeurd tijdens
het verloop van het onderzoek) en hemopoëtische stamceltransplantatie worden
niet beschouwd als BAT.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Fedratinib zal eenmaal daags door de proefpersoon zelf oraal worden toegediend, bij voorkeur samen met voedsel tijdens een avondmaaltijd, iedere dag op hetzelfde tijdstip in opeenvolgende cycli van 4 weken (28 dagen). Fedratinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Inschatting van belasting en risico
Het gebrek aan medische mogelijkheden voor patiënten met myelofibrose blijft
groot, ondanks de beschikbaarheid van ruxolitinib. Allogene SCT
(stamceltransplantatie) is momenteel de enige behandeling die langdurige
remissie kan induceren bij patiënten met myelofibrose.
Zie de afzonderlijke documentatie: ALGEHELE INSCHATTING VAN RISICO'S EN
VOORDELEN BIJ STUDIEDEELNAME, het ICF (hoofdstuk 6) alsook de Investigator's
Brochure.
De patiënten zullen door de studiearts nauwlettend worden gecontroleerd op
eventuele problemen en bijwerkingen. De sponsor van de studie heeft richtlijnen
ontwikkeld om het beleid en de behandeling bij eventueel optredende
gastro-intestinale stoornissen of thiamine-deficiënties tijdens de
studieperiode zo efficiënt mogelijk te maken.
Algemeen / deelnemers
86 Morris Avenue -
Summit N.J. 07901
US
Wetenschappers
86 Morris Avenue -
Summit N.J. 07901
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De proefpersoon is ten minste 18 jaar oud ten tijde van ondertekening van
het ICF (informed consent form)2. De proefpersoon heeft een ECOG-PS (Eastern
Cooperative Oncology Group performance score) van 0, 1 of 23. De proefpersoon
heeft een diagnose van PMF (primaire myelofibrose) volgens de WHO-criteria
(World Health Organization) uit 2016, of een diagnose van post-ET of post-PV
myelofibrose volgens de criteria uit 2007 van de IWG-MRT (International Working
Group for Myelofibrosis Research and Treatment), met bevestiging door het meest
recente plaatselijke pathologische verslag4. De proefpersoon heeft volgens
DIPSS een matig-risico score van 2 of een hoog-risico score 5. De proefpersoon
heeft tijdens de screeningsperiode een meetbare splenomegalie, gespecificeerd
als een miltvolume van >= 450 cm3 bij MRI of CT-scan en als een milt die >= 5 cm
onder de linker costale rand komt bij palpatie6. De proefpersoon heeft een
meetbare totale symptoomscore (>= 1) zoals gemeten met behulp van het MFSAF
(myelofibrosis symptom assessment form)7. De proefpersoon is eerder behandeld
met ruxolitinib, en moet voldoen aan ten minste een van de volgende criteria (a
en/of b)a. Behandeling met ruxolitinib gedurende >= 3 maanden met ontoereikende
werkzaamheidsrespons (refractair) gedefinieerd als < 10% verkleining van het
miltvolume bij MRI of een afname van < 30% in de miltgrootte ten opzichte van
baseline bij palpatie, of opnieuw vergroting (terugval) tot deze parameters na
een aanvankelijke responsb. Behandeling met ruxolitinib gedurende >= 28 dagen
met een of meer van de volgende complicaties (intolerantie):* Ontwikkeling van
de noodzaak tot een transfusie met rode bloedcellen (ten minste 2
eenheden/maand gedurende 2 maanden) of* AE's (adverse event: bijwerking) >=
graad 3 van trombocytopenie, anemie, hematoom en/of hemorragie tijdens de
behandeling met ruxolitinib8. Bij de proefpersoon moeten
behandelingsgerelateerde toxiciteiten van een eerdere therapie zijn verminderd
tot graad 1 of tot de pre-therapie-baseline vóór het begin van de laatste
therapie voorafgaand aan randomisatie9. De proefpersoon moet het ICF begrijpen
en vrijwillig ondertekenen voordat een studie-gerelateerde bepaling/procedure
wordt uitgevoerd10. De proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan
het bezoekschema van de studie en andere vereisten van het protocol11. Een
vrouw die een kind kan krijgen (FCBP: female of childbearing potential),
moet:a. 2 negatieve zwangerschapstests hebben zoals tijdens de screening door
de onderzoeker is geverifieerd, vóór de aanvang van de studiebehandeling. Zij
moet instemmen met herhaaldelijke zwangerschapstests in de loop van de studie
en na afloop van de studiebehandeling. Dit geldt ook als de proefpersoon
volledige onthouding* van heteroseksueel contact betracht.b. Zich daadwerkelijk
onthouden* van heteroseksueel contact (wat maandelijks moet worden beoordeeld
en in de brondocumenten genoteerd) of ermee instemmen en in staat zijn zonder
onderbreking zeer effectieve anticonceptie te gebruiken**, gedurende 14 dagen
vóór het begin van de studiebehandeling, tijdens de studiebehandeling (met
inbegrip van dosisonderbrekingen) en gedurende 30 dagen na beëindiging van de
studiebehandeling.NB: Een vrouw die een kind kan krijgen (FCBP) is een vrouw
die: 1) op enig moment de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of
bilaterale oöforectomie heeft ondergaan en 3) niet op natuurlijke wijze
postmenopauzaal is (amenorroe na kankerbehandeling sluit het vermogen om een
kind te krijgen niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z.
geen menstruatie gedurende 24 opeenvolgende maanden).12. Een mannelijke
proefpersoon moet:
Zich daadwerkelijk onthouden van heteroseksueel contact* (wat maandelijks moet
worden beoordeeld) of ermee instemmen tijdens seksueel contact met een zwangere
vrouw of een vrouw die zwanger kan worden een condoom te gebruiken gedurende de
deelname aan de studie, tijdens dosisonderbrekingen en tot ten minste 30 dagen
na stopzetting van het studie-product, of langer indien vereist voor iedere
chemische verbinding en/of volgens lokale regelgeving, zelfs als hij een
succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een of meer van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden:
a. Trombocyten < 50 x 109/l
b. ANC (absolute neutrophil count: absolute aantal neutrofielen) < 1,0 x 109/l
c. WBC (white blood count: aantal witte bloedcellen) > 100 x 109/l
d. Myeloblasten >= 5% in perifeer bloed
e. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m2 (volgens de
MDRD-formule [Modification of Diet in Renal Disease])
f. Serumamylase of -lipase > 1,5 x ULN (upper limit of normal)
g. ASAT (aspartaataminotransferase) of ALAT (alanineaminotransferase) > 3 x ULN
h. Totale bilirubine > 1,5 x ULN, proefpersonen met totale bilirubine tussen
1,5 en 3,0 x ULN komen in aanmerking als de fractie van directe bilirubine <
25% van de totale bilirubine is2. De proefpersoon is een zwangere vrouw of een
vrouw die borstvoeding geeft3. Bij de proefpersoon is eerder een splenectomie
uitgevoerd4. De proefpersoon heeft eerder een hemopoëtische celtransplantatie
ondergaan, of deze transplantatie is gepland5. De proefpersoon heeft een
voorgeschiedenis met encefalophatie incl. Wernicke(WE) 6. De proefpersoon
heeft klachten of symptomen van encefalophatie incl. WE (bijv. ernstige ataxie,
oculaire paralyse of cerebellaire symptomen) 7. De proefpersoon heeft
thiamine-deficiëntie, gedefinieerd als thiamine-concentraties in volbloed
beneden het normale bereik volgens het centraal laboratorium, en geen
aangetoonde correctie ervan vóór randomisatie 8. De proefpersoon wordt
gelijktijdig behandeld met, of gebruikt farmaceutische middelen,
kruidenmiddelen of voedsel waarvoor het volgende geldt: sterke of matige
induceerders van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), of dubbele CYP2C19 en CYP3A4
remmers 9. De proefpersoon wordt behandeld met chemo, een immunomodulerend
geneesmiddel (bijv. thalidomide, interferon-alfa), anagrelide,
immunosuppressie, systemische corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of
equivalent. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met hydroxy-ureum (bijv.
Hydrea) mogen aan de studie deelnemen indien het middel niet binnen 14 dagen
voorafgaand aan de randomisatie is toegediend10. De proefpersoon heeft binnen
14 dagen voorafgaand aan de randomisatie ruxolitinib gekregen11. De
proefpersoon is eerder behandeld met JAK-remmer(s) (Janus-kinase) anders dan
behandeling met ruxolitinib12. De proefpersoon wordt behandeld met aspirine >
150 mg per dag13. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de
randomisatie een zware operatie ondergaan14. De proefpersoon heeft een diagnose
van chronische leverziekte (bijv. chronische alcoholische leverziekte,
auto-immuunhepatitis, scleroserende cholangitis, primaire biliaire cirrose,
hemochromatose, niet-alcoholische steatohepatitis)15. De proefpersoon heeft
eerder een maligniteit anders dan de onderzochte ziekte gehad, tenzij gedurende
ten minste 3 jaar vóór de randomisatie geen behandeling voor de maligniteit
nodig is geweest. Een proefpersoon met de volgende
voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen mag echter worden ingeschreven,
mits de behandeling succesvol is/was: niet-invasieve huidkanker, in-situ
baarmoederhalskanker, in-situ borstkanker, incidentele histologische bevinding
van prostaatkanker (T1a of T1b met klinische stadiëring volgens het TNM-systeem
(tumor, nodus, metatase), of de proefpersoon is vrij van ziekte en wordt alleen
hormonaal behandeld16. De proefpersoon congestief hartfalen dat niet onder
controle is (New York Heart Association-klasse III of IV) 17. De proefpersoon
is bekend met HIV-infectie (humaan immunodeficiëntievirus), actieve infectieuze
hepB (hepatitis B) en/of infectieuze hepC (hepatitis C)18. De proefpersoon
heeft een ernstige actieve infectie19. De proefpersoon heeft een significante
maag-aandoening of andere aandoening die de
opname van orale medicatie zou remmen20. De proefpersoon is niet in staat een
capsule door te slikken21. De proefpersoon heeft een significante medische
aandoening, afwijkende laboratoriumwaarde of psychiatrische aandoening waardoor
de proefpersoon niet aan de studie kan deelnemen22. De proefpersoon heeft een
aandoening, met inbegrip van de aanwezigheid van afwijkende
laboratoriumwaarden, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zal
lopen bij deelname aan de studie23. De proefpersoon heeft een aandoening die de
interpretatie van de studiegegevens kan verstoren24. De proefpersoon heeft
binnen 30 dagen vóór de randomisatie deelgenomen aan een klinische studie naar
een researchproduct (geneesmiddel, biological, hulpmiddel)25. De proefpersoon
heeft een levensverwachting van minder dan 6 maanden
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003411-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03952039 |
| CCMO | NL69104.091.19 |