Open-label, eenarmig, multicenter onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van evolocumab voor verlaging van LDL-C, als toevoeging aan dieet en lipidenverlagende therapie, bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar oud met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) of homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH)

Hypercholesterolemie (verhoogd low-density-lipoproteïne-cholesterol [LDL-C] in
het serum) is een vastgestelde risicofactor voor coronaire hartziekte bij
mensen (Grundy et al, 2004), en meer dan 50 miljoen patiënten worden behandeld
voor hypercholesterolemie in de Verenigde Staten en Europa (Kuklina et al,
2011; Kotseva et al, 2009; Tolonen et al, 2005). Cholesterolverhogingen die
farmacologische therapie vereisen, komen niet vaak voor bij kinderen. Maar
patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH), een vrijwel uitsluitend
autosomaal dominante aandoening die vaak het gevolg is van deficiënte of
defectieve LDLR-functie (Rader et al, 2003), hebben verhoogd LDL-C die in de
kinderjaren begint. Omdat FH een genetische aandoening is, is de prevalentie
onder kinderen zeer vergelijkbaar met de prevalentie onder jongere volwassenen.

In de pediatrische populatie kan FH worden geïdentificeerd door de combinatie
van verhoogd LDL-C en een positieve geschiedenis van hypercholesterolemie en/of
premature cardiovasculaire ziekte in de familie. HeFH komt voor bij ongeveer
één op de 200 tot 500 mensen wereldwijd (National Collaborating Centre, 2008;
Nordestgaard et al, 2013; Rader et al, 2003). Ter vergelijking; HoFH is
aanwezig bij 1 op 1.000.000 mensen (Goldstein et al, 2001). Zonder behandeling
hebben deze patiënten ernstige hypercholesterolemie, ontwikkelen ze vroegtijdig
ziekten van de kransslagaders, en hebben ze een verhoogd risico op prematuur
cardiovasculair overlijden (Rader et al, 2003). Aangezien premature
atherosclerose en vooral ziekten van de kransslagaders onderdeel zijn van het
natuurlijke beloop van FH, zijn voorvallen in verband met ziekten van de
kransslagaders en bijbehorende complicaties (bijv. manifestaties van
myocardischemie zoals pijn op de borst en myocardinfarct; percutane en
operatieve revascularisatieprocedures enz.) in enige mate te verwachten bij
deze populatie ongeacht blootstelling aan medicatie.

Voor de volwassen populatie zijn remmers van
hydroxymethylglutarylco-enzym-A-reductase (HMG-CoA-reductase), oftewel
statines, op dit moment de voorkeursbehandeling voor patiënten met HeFH en
HoFH-patiënten (Grundy et al, 2004). Hoewel statines de sterfte in deze
patiëntenpopulatie verlagen (Raal et al, 2011), kan de cholesterolspiegel nog
hoog blijven bij FH-patiënten ondanks dieet, beweging en medicatie.
Pediatrische richtlijnen in de Verenigde Staten (Daniels and Greer, 2008;
McCrindle et al, 2007; Kavey et al, 2006) adviseren het overwegen van
farmacologische behandeling na falen van aanvankelijke behandeling met
aanpassingen in de manier van leven bij patiënten >= 10 jaar met LDL-C die is:
* >= 130 mg/dl (3,4 mmol/l) voor het hoogste risico (bijv. diabetes mellitus)
* >= 160 mg/dl (4,1 mmol/l) voor matig risico (bijv. >= 2 andere risicofactoren
voor coronaire hartziekte, premature ziekten van de kransslagaders in de
familiegeschiedenis)
* >= 190 mg/dl (4,9 mmol/l) voor het laagste risico (geen cardiovasculaire
risicofactoren)

Evenzo adviseren behandelrichtlijnen van de European Society of Cardiology and
European Atherosclerosis Society (ESC/EAS; Reiner et al, 2011) en van het
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE; National
Collaborating Centre, 2008) statinebehandeling bij patiënten die >= 10 jaar zijn
en HeFH of HoFH hebben, en het overwegen van farmacologische behandeling voor
proefpersonen met HoFH op jongere leeftijd
(Reiner et al, 2011). Wanneer een kind met FH uitzonderlijk hoog LDL-C en/of
cardiovasculair risico heeft, zijn galzuurbinders en ezetimibe ook geïndiceerd
en mogen deze in combinatie worden gebruikt. Dus hoewel momenteel verkrijgbare
geneesmiddelen in staat zijn om LDL-C-spiegels verlagen, zouden nieuwe
therapieën die alleen of in combinatie met bestaande middelen kunnen worden
gebruikt om LDL-C effectiever te verlagen, waardevol zijn voor zowel
volwassenen als voor pediatrische patiënten met een ernstig verhoogde
cholesterolspiegel.

Primair
Beschrijven van de veiligheid en verdraagbaarheid van evolocumab SC gedurende
80 weken wanneer toegevoegd aan de standaardzorg bij pediatrische proefpersonen
van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH.

Secundair Effectiviteit
* Beschrijven van de procentuele verandering en de verandering vanaf baseline
in LDL-C, en de procentuele verandering vanaf baseline in
niet-low-density-lipoproteïne-cholesterol (niet-HDL-C), apolipoproteïne-B
(apo-B), verhouding totaal cholesterol/HDL-C, en verhouding
apo-B/apolipoproteïne-A1 (apo-A1), bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17
jaar met HeFH of HoFH na 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de
standaardzorg bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of
HoFH.

Secundair Veiligheid
* Beschrijven van de verandering vanaf baseline in steroïdhormonen en de
incidentie bij proefpersonen van abnormale enzymspiegels in spieren en lever na
80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de standaardzorg bij pediatrische
proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Beschrijven van de veranderingen vanaf baseline in de wanddikte van de
halsslagader (cIMT) na 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de standaardzorg
bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Beschrijven van de verandering vanaf baseline in parameters voor groei en
puberteitsontwikkeling op gemeten tijdpunten met 80 weken evolocumab SC,
toegevoegd aan de standaardzorg bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17
jaar met HeFH of HoFH

Overig Veiligheid
* Evalueren van de incidentie van abnormale bevindingen bij neurologisch
onderzoek na 80 weken evolocumab SC toegevoegd aan de standaardzorg bij
pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Beoordelen van de cognitieve functie, beoordeeld aan de hand van de
verandering ten opzichte van baseline in de componenten van de Cogstate-reeks
bij ingeplande toediening, na 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de
standaardzorg bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH

Verkennend
* Beschrijven van de verandering en de procentuele verandering op gemeten
tijdpunten in LDL-C, totaal cholesterol, niet-HDL-C, apo-B, verhouding totaal
cholesterol/HDL-C, verhouding apo-B/apo-A1, triglyceriden, VLDL-C, HDL-C,
apo-A1, lipoproteïne(a) [Lp(a)], met 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de
standaardzorg bij pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Beschrijven van de verandering op gemeten tijdpunten in proproteïneconvertase
subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) en ultra-sensitief C-reactief proteïne (hsCRP)
met 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de standaardzorg bij pediatrische
proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Beschrijven van de incidentie van abnormale bevindingen bij neurologisch
onderzoek met 80 weken evolocumab SC, toegevoegd aan de standaardzorg bij
pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar met HeFH of HoFH
* Onderzoeken van de relatie tussen nieuwe en bestaande biochemische
cardiovasculaire en lipide biomarkers en effecten van evolocumab bij
pediatrische proefpersonen van 10 t/m 17 jaar oud met HeFH
* Bij proefpersonen die instemmen met de optionele farmacogenetische analyse,
onderzoeken van potentiële correlaties in onderzoeksgegevens waaronder de
respons van proefpersonen op evolocumab met genetische variaties in markers van
PCSK9-signalering, omloopsnelheid van low-density-lipoproteïne-receptor (LDLR),
cholesterolmetabolisme, ontsteking en plaquestabiliteit

Dit is een open-label, eenarmig multicenter onderzoek. Proefpersonen komen in
aanmerking voor screening als ze onderzoek 20120123 hebben voltooid of als ze
10 t/m 17 jaar zijn op het moment van opname en HoFH hebben. De minimale
verwachte deelname van proefpersonen met HeFH (prolongatie) is ongeveer 70% van
de proefpersonen die deelnamen aan onderzoek 20120123 of ongeveer 111
proefpersonen. Daarnaast zullen circa 10 proefpersonen met HoFH (en zonder
eerdere deelname aan een evolocumab-onderzoek) worden opgenomen voor een te
verwachten totale deelname van circa 124 proefpersonen. De uiteindelijke
deelname kan meer of minder zijn, afhankelijk van de bereidheid van
20120123-proefpersonen om door te gaan met toediening van evolocumab. Het
onderzoek omvat ook afname van monsters voor biomarkerontwikkeling. Waar lokale
voorschriften dit toestaan, zullen proefpersonen worden uitgenodigd om
toestemming/instemming te verlenen voor farmacogenetische analyses.

De proefpersonen zullen gerandomiseerd worden om gedurende 80 weken maandelijks Evolocumab te ontvangen, in de vorm van 3 spuitjes subcutaan.

Patiënten moeten vaker een ziekenhuisbezoek afleggen; risico*s als gevolg van
deelname zijn gekoppeld aan het onderzoeksproduct.