Gerandomiseerde open label studie ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van everolimus na chemotherapie met STZ-5FU bij progressie of de omgekeerde volgorde, chemotherapie met STZ-5FU gevolgd door everolimus bij progressie, in gevorderde progressieve pNETs (SEQTOR onderzoek)

* Volwassen patiënten * 18 jaar oud.
* Histologisch bewezen diagnose van niet-resecteerbare of metastatische,
gevorderde pancreatische NET.
* Gedocumenteerde bevestiging van pancreatische NET G1 of G2 volgens het ENETS
classificatiesysteem:
* G1: <2 mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index * 2%
* G2: 2*20 mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index >2% en * 20%
* Patiënten van wie een in paraffine ingebedde primaire tumor of
metastaseblokje beschikbaar is en door een koerier verzonden worden (rubriek
7.2.10). Patiënt moet zijn/haar goedkeuring geven voor gebruik ervan bij
toekomstig onderzoek.
* Alvorens in het onderzoek te worden opgenomen, moeten de patiënten binnen 12
maanden vóór opname in het onderzoek radiologisch gedocumenteerde progressie
van de ziekte tonen. Als de patiënt in de afgelopen 12 maanden voor de tumor
behandeld werd, moet hij/zij radiologische documentatie van progressieve ziekte
hebben tijdens of na het ontvangen van die behandeling van de tumor. Niet
eerder behandelde patiënten kunnen ook worden geincludeerd als ze, naar mening
van de onderzoeker, een actieve behandeling met ofwel chemotherapie of
everolimus ontvangen.
* Voordat ze met de tweede behandeling in de volgorde beginnen, moeten de
patiënten een gedocumenteerde ziekteprogressie vertonen volgens RECIST 1.0
(plaatselijke beoordeling) terwijl ze voor de tumor worden behandeld of in
geval van toxiciteit veroorzaakt door de eerste behandelingsperiode.
* ECOG-prestatiestatus score 0 - 2.
* Levensverwachting > 12 maanden.
* Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST criteria 1.0, gedocumenteerd
met behulp van een Triphasic Computed Tomography (CT)-scan of radiologische
beoordeling met multifase-MRI.
* Een eerdere behandeling met analogen van somatostatine (SS) is toegestaan.
Uitsluitend patiënten met actief functionerend syndroom bij aanvang kunnen
tijdens het onderzoek doorgaan met SS-analogen.
* Adequate beenmergfunctie, gedocumenteerd door ANC > 1,5 x 109/l,
bloedplaatjes > 100 x 109/l, hemoglobine > 9 g/dl.
* Adequate leverfunctie, gedocumenteerd door: serumbilirubine * 2,0 mg/dl, INR
* 2, ALT en AST * 2,5 x ULN (* 5 x ULN bij patiënten met levermetastase).
* Adequate nierfunctie, gedocumenteerd door: serumcreatinine < 1,5 x ULN.
* Nuchter serum cholesterol <300 mg/dl of <7,75 mmol/L en nuchter triglyceriden
<2,5 x ULN. Als een of beide waarde(n) wordt(en) overschreden, kan de patiënt
alleen geincludeerd worden na behandeling met een geschikte lipide verlagend
middel.
* Vrouwen in een vruchtbare leeftijd moet een negatieve serum zwangerschapstest
hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding en/of een urine
zwangerschapstest 48 uur vóór de toediening van de eerste studie behandeling.
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen volgens de landelijke
regelgeving.

* Patiënten met een slecht gedifferentieerde pancreatische neuroendocriene
tumor; dat wil zeggen, pNET G3 volgens het ENETS classificatiesysteem:
* G3: 21 of meer mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index >20%
* Eerdere behandeling met chemotherapie en/of mTOR-remmers (sirolimus,
temsirolimus, everolimus, deforolimus) of tyrosine kinaseremmers (sunitinib,
sorafenib, axitinib, pazopanib, regerafenib).
* Immuuntherapie of bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de
inschrijving van de patiënt bij het onderzoek.
*Embolisatie van de leverslagader in de afgelopen 6 maanden (1 maand als er
andere plekken met meetbare ziekte zijn), of cryoablatie/radiofrequente ablatie
van hepatische metastasen binnen 2 maanden na inclusie.
* Eerdere behandeling met Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) in de
afgelopen 6 maanden met of zonder progressie na PRRT.
* Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als: nuchter serumglucose >
1,5 x ULN.
* Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening zoals:
* instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, hartinfarct *
6 maanden voorafgaand aan de randomisatie, ernstige ongecontroleerde cardiale
aritmie;
* actieve of ongecontroleerde ernstige infectie;
* ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C) is niet toegestaan; bij matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh B en A) is een verlaagde dosis everolimus
vereist (respectievelijk 5 mg en 7,5 mg per dag). Patiënten met positieve
HBV-DNA en of HBV-DNA bij de screening moeten profylactisch worden behandeld.
* ernstig verminderde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van
normaal en O2-saturatie 88% of minder bij rust bij kamertemperatuur;
* actieve bloedingsdiathese.
* Behandeling met krachtige remmers of inductoren van CYP3A-isoenzymen
(rifabutine, rifampicine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, ritonavir, telithromycine) binnen 5 dagen onmiddellijk voorafgaand
aan het begin van de behandeling;
* Patiënten met een chronische behandeling met corticosteroïden of andere
immunosuppressiva.
* Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-seropositief zijn.
* Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of de hulpstoffen
erin of andere analogen van rapamycine. Patiënten met zeldzame erfelijke
problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
* Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor 5FU of STZ of de hulpstoffen
erin (N.B. dat dit criterium patiënten betreft met een bekend tekort van
dihydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie -DPD-).
* Deelname aan een ander klinisch onderzoek of gelijktijdige behandeling met
een ander onderzoeksgeneesmiddel.
* Er is geen andere eerdere of gelijktijdige maligniteit toegestaan, met
uitzondering van de volgende: adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of
plaveiselcelcarcinoom of een andere adequaat behandelde in situ kanker of een
andere kanker waarvan de patiënt * 3 jaar ziektevrij is geweest.
* Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vruchtbare volwassenen
die geen effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken. Als anticonceptie met
barrière gebruikt wordt, dan moeten beide partners dit blijven gebruiken
tijdens de duur van het onderzoek en tot 8 weken na afloop van de behandeling.
* Om administratieve redenen (verzekering) worden patiënten * 95 jaar oud niet
toegelaten in het onderzoek..