Primaire doelstellingDe primaire doelstelling is het bepalen of onderhoudsbehandeling met resminostat leidt tot een langere progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van placebo bij patiënten met een gevorderd stadium (stadium IIB-IVB) MF of SS…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin T-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid
Alle werkzaamheidsbeoordelingen zullen worden uitgevoerd conform de
consensusverklaring uit 2011 van de ISCL, het United States Cutaneous Lymphoma
Consortium (USCLC) en de Cutaneous Lymphoma Task Force van de EORTC met
betrekking tot klinische eindpunten en responscriteria bij MF en SS.
Primair eindpunt
- PFS
De PFS is gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de
eerste datum waarop aan de criteria voor progressieve ziekte is voldaan op
basis van de algehele responsscore of overlijden ongeacht de oorzaak in de
afwezigheid van gedocumenteerde progressieve ziekte.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunt
- Tijd tot symptoomverergering (pruritus)
Secundaire eindpunten
- TTP
- TTNT
- PFS2
- PFS3
- ORR (CR, PR)
- DOR
- OS
- HrQoL
o VAS (jeuk)
o FACT-G
o Skindex-29
- PK-analyse (perifeer bloed)
Veiligheidseindpunten
- ongewenste voorvallen (adverse events; AE's)
- vitale functies (lichaamsgewicht, hartslag, systolische bloeddruk [systolic
blood pressure; SBP], diastolische bloeddruk [diastolic blood pressure; DBP])
- 12-afleidingen-ECG's
- laboratoriumgegevens met betrekking tot de veiligheid (hematologie, klinische
chemie)
Exploratieve eindpunten
- Biomarkers
o beschrijvende analyse van veranderingen in gen- of eiwitexpressie
gerelateerd aan het werkingsmechanisme van resminostat
o exploratieve analyse van mogelijke biomarkers voor respons op behandeling
met resminostat
o exploratieve analyse van mogelijke prognostische biomarkers
- Overige
o beschrijvende analyse van veranderingen in de mate waarin behandeling tegen
jeuk nodig is
o exploratieve analyse van verandering van de jeukscore op de VAS (bv. op
basis van de oppervlakte onder de curve [area under the curve; AUC] per
tijdsperiode voor de verschillende behandelgroepen)
o evaluatie van de werkzaamheid van de blindering door middel van een enquête
onder patiënten en onderzoekers
Achtergrond van het onderzoek
(Onderstaande informatie is een uittreksel uit paragraaf 7 van het protocol.
Raadpleeg het protocol voor de volledige informatie)
Primaire cutane T-cellymfomen (CTCL's) vertegenwoordigen een heterogene groep
extranodale non-Hodgkin-lymfomen (NHL) die ontstaan door maligne klonale
transformatie van huid-'homing' (= met de huid als thuisbasis) en/of in de huid
aanwezige T-cellen. CTCL's komen voornamelijk in de huid voor, maar kunnen in
een later stadium ook voorkomen in de lymfeklieren, het bloed en de ingewanden.
Het meest voorkomende subtype van CTCL is mycosis fungoides (MF), dat
verantwoordelijk is voor ongeveer 60% van de primaire CTCL's; Sézary-syndroom
(SS), een erytroderme en leukemische variant van CTCL, komt minder vaak voor
(in ongeveer 5% van de gevallen van primair CTCL).
CTCL reageert, zelfs in gevorderde ziektestadia, op huidige
behandelingsmethoden. De duur van de respons (duration of response; DOR) is
echter doorgaans betrekkelijk kort en neemt af naarmate de ernst van de ziekte
toeneemt. Geen van de bestaande behandelingen voor patiënten met CTCL is
curatief. Daarom is de belangrijkste uitdaging wat betreft de behandeling op
dit moment te zorgen dat remissies langer duren, zodat de ziekteprogressie
wordt onderdrukt en de kwaliteit van leven verbetert, en de progressievrije
overleving (progression free survival; PFS) en totale overleving (overall
survival; OS) langer worden. Er zijn echter tot nu toe nog maar weinig
officiële onderzoeken uitgevoerd naar onderhoudsbehandelingen bij MF/SS en er
zijn op dit moment weinig aanwijzingen beschikbaar om als richtsnoer te dienen
bij behandeling in de praktijk. Er is nog steeds een grote onvervulde medische
behoefte aan nieuw te ontwikkelen middelen waarmee langdurige remissie en
stabilisatie van de ziekte kan worden bereikt zonder overlappende toxiciteit
met op dit moment beschikbare behandelingsmethoden, met name bij patiënten met
een gevorderd stadium van CTCL.
Histon-deacetylases (HDAC's) zijn enzymen die de verwijdering van acetylgroepen
van histonen katalyseren, waardoor er veranderingen optreden in de
chromatinestructuur en de activiteit van de gentranscriptie. Daarnaast kunnen
HDAC's ook op indirecte wijze de genexpressie reguleren. Het is bekend dat
HDAC's een belangrijke functie hebben in de regulering van verschillende
cellulaire eigenschappen die te maken hebben met de ontwikkeling en progressie
van kanker. Remming van HDAC's is dan ook geassocieerd met anti-proliferatieve
en anti-tumoractiviteit.
Resminostat remt de enzymactiviteit van verschillende HDAC-enzymen uit klassen
I, IIb en IV, waaronder een duidelijke remming van HDAC6. De remming van de
enzymatische activiteit van HDAC's door resminostat leidt tot veranderingen in
de acetyleringsstatus van histon- en niet-histon-eiwitten, wat resulteert in
zowel activatie als repressie van de transcriptie van genen die betrokken zijn
bij pleiotrope effecten zoals de modulatie van biochemische routes, stoppen van
de celgroei, differentiatie en apoptose.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het bepalen of onderhoudsbehandeling met
resminostat leidt tot een langere progressievrije overleving (PFS) ten opzichte
van placebo bij patiënten met een gevorderd stadium (stadium IIB-IVB) MF of SS
bij wie met eerdere systemische behandeling ziektebeheersing (complete
response; CR, partiële respons [PR] of stabiele ziekte; SD) is verkregen.
Secundaire doelstellingen
Belangrijkste secundaire doelstelling
• Bepalen of onderhoudsbehandeling met resminostat leidt tot een langere tijd
tot symptoomverergering (pruritus) ten opzichte van placebo.
Secundaire doelstellingen
• Vergelijken van de tijd tot progressie (TTP) bij patiënten behandeld met
resminostat versus placebo
• Vergelijken van tijd tot volgende behandeling (time to next treatment; TTNT)
bij patiënten behandeld met resminostat versus placebo
• Bepalen van het effect van onderhoudsbehandeling met resminostat door middel
van de PFS van volgende behandelingen (PFS2, PFS3)
• Vergelijken van het totale responspercentage (overall response rate; ORR,
bestaande uit CR en PR) bij patiënten die behandeld worden met resminostat
versus placebo
• Bepalen van het ORR (bestaande uit CR en PR) bij patiënten die ervoor hebben
gekozen over te stappen op resminostat
• Vergelijken van de duur van de respons (DOR) bij patiënten behandeld met
resminostat versus placebo
• Vergelijken van de totale overleving (OS) bij patiënten behandeld met
resminostat versus placebo
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van resminostat
• Vergelijken van veranderingen in parameters van de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (health related quality of life; HrQoL) bij patiënten
behandeld met resminostat versus placebo
• Bepalen van de farmacokinetica (pharmacokinetics; PK) van resminostat en
metabolieten.
Exploratieve doelstellingen
• Analyse van eiwit- en RNA (ribonucleïnezuur)-biomarkers in perifeer bloed en
in biopten van huidlaesies
o expressieanalyse op basis van immunohistochemie (IHC) van met het
werkingsmechanisme verband houdende doeleiwitten (bv. isoformen van
histon-deacetylase [HDAC], en RAD23B) als biomarkers van de respons op de
behandeling
o veranderingen in de expressie van circulerende cytokines en chemokines die
verband houden met immuno-oncologie en cutaan T-cellymfoom (CTCL)-ziekte (bv.
interleukine [IL]-22, IL-31, CCL17, vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF])
in serum
o veranderingen in de expressie van genen (bv. verband houdend met de remming
van HDAC, immuno-oncologie en CTCL-ziekte) in perifere bloedcellen en biopten
van huidlaesies
• Evaluatie van de werkzaamheid van de blindering
• Veranderingen in de mate waarin behandeling tegen jeuk nodig is.
• Verandering in de jeukscore op de VAS (bv. op basis van de oppervlakte onder
de curve [area under the curve; AUC] per tijdsperiode voor de verschillende
behandelgroepen)
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
prospectief werkzaamheidsonderzoek. Patiënten zullen in een verhouding van 1:1
worden gerandomiseerd naar orale behandeling met resminostat of een
overeenkomstige placebo. Patiënten zullen de onderzoeksbehandeling toedienen op
dag 1 - 5 van iedere cyclus tot het optreden van ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. Alle cycli duren 14 dagen.
Patiënten die om andere redenen dan ziekteprogressie de behandeling beëindigen,
blijven geblindeerd en gaan na een einde-onderzoeksbezoek (EO-bezoek) naar de
follow-up-fase op overleven. Van patiënten die de behandeling beëindigen
vanwege ziekteprogressie wordt de blindering verbroken en voor deze patiënten
zal een geschikte behandeling of follow-up worden bepaald. Patiënten van wie na
het verbreken van de blindering blijkt dat ze zijn behandeld in onderzoeksgroep
A (resminostat) krijgen het EO-bezoek en gaan dan naar de follow-up-fase op
overleving. Patiënten van wie na het verbreken van de blindering blijkt dat ze
zijn behandeld in onderzoeksgroep B (placebo) krijgen de mogelijkheid over te
stappen op behandeling met resminostat of ondergaan de beoordelingen behorend
bij het einde van het onderzoek en gaan dan naar de follow-up-fase op
overleving.
Patiënten die overstappen op resminostat blijven behandeld worden volgens het
onderzoeksschema (600 mg oraal eenmaal daags op dag 1 - 5 van behandelcycli van
14 dagen) en ondergaan veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen volgens het
onderzoeksschema, beginnend bij dag 1 van cyclus 1. Patiënten die zijn
overgestapt kunnen behandeld blijven worden zolang zij naar het oordeel van de
onderzoeker baat hebben bij de behandeling of tot het optreden van
onaanvaardbare toxiciteit. Op dat moment zullen patiënten die zijn overgestapt
opnieuw beoordelingen ondergaan behorend bij het einde van de behandeling,
beoordelingen ondergaan behorend bij het eind van het onderzoek en naar de
follow-up-fase op overleving gaan.
Volgens de planning zullen er 150 patiënten in het onderzoek worden opgenomen,
te weten in totaal 75 patiënten in elke behandelgroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Resminostat (4SC 201) 600 mg (3 x 200 mg filmomhulde tablet) of overeenkomstige placebotablet.
Inschatting van belasting en risico
De niet-klinische en klinische gegevens die zijn verzameld over de HDAC-remmer
resminostat wijzen op een positieve risico/batenverhouding voor het gebruik van
resminostat bij patiënten met gevorderde vormen van kanker of hematologische
maligniteiten. Resminostat kan mogelijk voorzien in een onvervulde medische
behoefte bij patiënten met een gevorderd stadium van MF/SS aan een langdurige
remissie en een hogere kwaliteit van leven bij een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel, en zonder nadelig effect op de immuunfunctie die nodig is
om de levensbedreigende infectieuze complicaties bij CTCL te beperken.
In paragraaf 10.2.1 van het onderzoeksprotocol is een gedetailleerde
beoordeling te vinden.
Algemeen / deelnemers
Fraunhoferstr. 22
Planegg-Martinsried 82152
DE
Wetenschappers
Fraunhoferstr. 22
Planegg-Martinsried 82152
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten met histologisch bevestigde MF (stadium IIB IVB) of SS met een
huidige volledige respons (complete response; CR), partiële respons (PR) of
stabiele ziekte (stable disease; SD) na ten minste één eerdere systemische
behandeling volgens plaatselijke normen (waaronder, maar niet beperkt tot, α-
interferon, bexaroteen, extracorporele fotoferese, chemotherapie)
elektronenbestraling van de gehele huid
- de meest recente systemische behandeling dient 2-12 weken vóór randomisatie
volgens planning voltooid te zijn of wegens onaanvaardbare toxiciteit te zijn
gestaakt. Dus als een patient voordeel heeft van een behandeling moet deze niet
worden gestopt.
2. Man of vrouw, >= 18 jaar
3. Voorafgaand aan onderzoeksgerelateerde procedures is schriftelijk
geïnformeerde toestemming verkregen
4. Functionele status 0-2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
5. Hematologische, lever- en nierfunctie voldoende, aangetoond door:
a) hemoglobine >= 9,0 g/dl (SI-eenheden (eenheden volgens Système international
d'unités): 5,6 mmol/l)
b) absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mm3
c) bloedplaatjes >= 75 × 109/l
d) alanine-aminotransferase en aspartaat-aminotransferase <= 2 keer de
bovengrens van de normaalwaarde
e) totale bilirubine <= 2 mg/dl (SI-eenheden: 34,2 µmol/l) (tenzij bekend is dat
proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft)
f) serumcreatinine <= 1,5 mg/dl (SI-eenheden: 132 µmol/l)
g) protrombinetijd-'international normalized ratio' <= 2,3
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (niet ten minste 1 jaar post-menopauzaal
en niet chirurgisch gesteriliseerd) en mannen met partners in de vruchtbare
leeftijd dienen seksuele onthouding in acht te nemen (dat will zeggen geen
heterosexuele gemeenschap hebben) of dienen gebruik te maken van zeer
effectieve anticonceptiemethode (ten minste een van de volgende methoden:
gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen (oraal, intravaginaal, of
transdermaal) of hormonale anticonceptiemiddelen die alleen progestoron
bevatten (oraal, geïnjecteerd of geïmplanteerd, intra-uterien systeem,
intra-uterien systeem wat hormonen afgeeft, vasectomie van de partner vanaf het
moment van screening tot 30 dagen (vrouwelijke patiënten) of 3 maanden
(mannelijke patiënten) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
7. Voldoende herstel van eerdere niet-hematologische toxiciteiten, met
uitzondering van alopecia, tot <= NCI CTCAE-graad 1 (Common Terminology Criteria
for Adverse Events van het National Cancer Institute)
8. In staat zich aan alle vereisten van het protocol te houden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten met progressieve ziekte
2. Bekende aandoening van het centraal zenuwstelsel
3. Voorgeschiedenis van of huidige cardiovasculaire complicaties, waaronder
instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen
(NYHA-klasse III of IV) (NYHA: New York Heart Association) gerelateerd aan
primaire hartziekte, een aandoening waarvoor anti-aritmiebehandeling vereist
is, ischemische hartziekte of ernstige hartklepaandoening, of een
myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
4. Uitgangswaarde-gecorrigeerd QT-interval (QTc-interval) > 500 milliseconden
[NB: QTcF is relevant]
5. Voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes (bv.
hartfalen, hypokaliëmie, familie-anamnese van lang-QT-syndroom)
6. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het
QT-/QTc-interval verlengen
7. Gelijktijdig gebruik van andere specifieke anti-tumorbehandeling waaronder
fotochemotherapie met ultraviolet-A-licht en psoralenen (PUVA), chemotherapie,
immunotherapie, hormoontherapie, radiotherapie of experimentele geneesmiddelen
8. Eerdere of huidige kanker die qua primaire locatie of histologie afwijkt van
CTCL, behalve curatief behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid stadium 0-1
en curatief behandeld maligne melanoom stadium 0-1A met een kleine kans op
recidief/metastase naar het oordeel van de onderzoeker, cervixcarcinoom in
situ, behandeld basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis en T1);
iedere kanker die > 3 jaar vóór randomisatie curatief behandeld is, is
toegestaan
9. Huidige aanwijzingen voor een ongecontroleerde, klinisch significante
interne, psychiatrische of neurologische ziekte
10. Geestelijke toestand waardoor de persoon het proces van geïnformeerde
toestemming niet kan begrijpen en/of de benodigde onderzoeksprocedures niet kan
uitvoeren
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
12. Voorgeschiedenis van allergische reacties die toegeschreven zijn aan
verbindingen die biologisch of chemisch vergelijkbaar in samenstelling zijn als
de onderzoeksgeneesmiddelen
13. Huidig alcohol- en/of drugsmisbruik
14. Alle andere acute of chronische aandoeningen die naar het oordeel van de
onderzoeker het vermogen van de patiënt tot deelname aan of afronding van het
onderzoek zouden beperken
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000807-99-NL |
| CCMO | NL57945.058.16 |