Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505376-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. De primaire doelstelling is het prospectief beoordelen of een sequentiële aanpak met een inductieperiode van 12 weken met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Progressievrije overleving (PFS): gedefinieerd als de tijd die verstrijkt van
de datum van randomisatie tot de eerste datum van progressie of tot de datum
van overlijden (om welke reden dan ook), dat wat als eerste optreedt. Voor
patiënten die overleven en geen progressie vertonen, zal PFS worden
gecensureerd op de datum van het laatste bezoek/contact waarop een
ziektebeoordeling werd uitgevoerd. PFS zal worden gebaseerd op de
ziektebeoordeling of de datum van overlijden die de plaatselijke onderzoeker
verstrekt
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn als volgt:
• Totale overleving (OS): gedefinieerd als de tijd die verstrijkt van de datum
van randomisatie tot de datum van overlijden om welke reden dan ook. De
opvolging van nog steeds levende patiënten zal worden gecensureerd op het
moment van het laatste bezoek/contact
• Percentage CR, tijd tot CR en duur van CR
• Beste totale objectieve responspercentage (ORR, CR+PR) tijd tot beste
objectieve respons (OR) en duur van OR
• Toxiciteitsgradaties zijn overeenkomstig de algemene
terminologiecriteria voor bijwerkingen van het Nationaal Kankerinstituut,
versie 4 (NCI-CTCAE v4).
Achtergrond van het onderzoek
In de afgelopen jaren is het landschap van de behandeling van gevorderd of
gemetastaseerd melanoom drastisch veranderd, door de introductie van immuun
modulerende en doelgerichte therapie. Hierdoor zijn veel mogelijkheden ontstaan
voor het gebruik van combinaties.
Het is echter nog onbekend wat de beste volgorde van behandeling is en op dit
moment is er nog geen consensus over de optimale eerstelijnstherapie voor
patiënten met gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505376-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
De primaire doelstelling is het prospectief beoordelen of een sequentiële
aanpak met een inductieperiode van 12 weken met encorafenib + binimetinib
gevolgd door een immunotherapiecombinatie met nivolumab + ipilimumab de
progressievrije overleving (PFS) verbetert in vergelijking met uitsluitend de
immunotherapiecombinatie nivolumab + ipilimumab, als eerstelijnsbehandeling bij
patiënten met BRAF V600-mutatiepositief, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd
melanoom.
De secundaire doelstellingen zijn:
• Het prospectief beoordelen of een sequentiële aanpak met een inductieperiode
van 12 weken met encorafenib + binimetinib gevolgd door gecombineerde
immunotherapie met nivolumab + ipilimumab de totale overleving (OS) verbetert
in vergelijking met uitsluitend gecombineerde immunotherapie met nivolumab +
ipilimumab.
• Het volgende zal prospectief worden beoordeeld in beide behandelgroepen:
• Percentage met complete respons (CR), tijd tot CR en duur van CR
• Beste totale responspercentage (ORR, CR+PR), tijd tot beste respons en
duur van respons
• Het prospectief beoordelen van de bijwerkingsprofielen (bijwerkingen graad
3-4 en ernstige bijwerkingen) bij patiënten die de sequentiële aanpak ondergaan
in vergelijking met patiënten die uitsluitend de combinatie immunotherapie
ontvangen.
De verkennende doelstellingen zijn:
• Het beoordelen van de tumorrespons in beide behandelgroepen volgens iRECIST.
• Het beoordelen van PFS2 in beide behandelgroepen.
• Het beoordelen van de respons op de tweede lijn volgens RECIST 1.1
• Het vergelijken van de kwaliteit van leven in de twee groepen.
• Het verzamelen van biologisch materiaal voor translationele
onderzoeksprojecten ter verkenning van de biologie van melanoom en parallel het
beoordelen van de prognostische en/of voorspellende waarde van potentiële
biomarkers.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend fase
2-onderzoek met 2 groepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen op het hoofdkantoor van EORTC in totaal ongeveer 270 patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd (stadium IIIC/IV volgens AJCC, 7e editie) melanoom centraal worden gerandomiseerd in één van de 2 behandelgroepen. - Groep A: nivolumab 3 mg/kg Q3W + ipilimumab 1 mg/kg Q3W voor 4 kuren gevolgd door nivolumab 480 mg iv Q4W tot 2 jaar totale behandeling of progressie. Bij progressie kiest de behandelend arts de vervolgbehandeling, die wordt voortgezet tot eventuele 2e progressie. - Groep B: encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID oraal gedurende 12 weken, na een week pauze gevolgd door nivolumab 3 mg/kg Q3W + ipilimumab 1 mg/kg Q3W voor 4 kuren, gevolgd door nivolumab 480 mg iv Q4W tot 2 jaar totale behandeling of progressie. Bij progressie zullen patiënten opnieuw worden behandeld met encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID oraal, dit wordt voortgezet tot 2e progressie.
Inschatting van belasting en risico
Het is nog onbekend wat de beste volgorde van behandeling is en op dit moment
is er nog geen consensus over de optimale eerstelijnstherapie voor patiënten
met gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie.
Er zijn aanwijzingen dat doelgerichte therapie niet alleen additieve effecten
hebben in combinatie met immunotherapie, maar dat het er ook voor kan zorgen
dat tumorcellen gevoeliger zijn voor de immuunrespons, door het verhogen van de
antigeenexpressie en het verbeteren van de effector functie van de
immuuncellen.
Preklinische en klinische date ondersteunen de rationale voor intermitterende
schema's met BRAF-remmers, door the laten zien dat het ontwikkelen van
resistentie mogelijk kan worden vertraagd door het toepassen van
intermitterende therapie.
Een fase I studie liet zien dat er relatief vaak levertoxiciteit optrad bij de
combinatie van ipilimumab met vermurafenib. Dit suggereert dat er
voorzichtigheid geboden is bij het combineren van doelgerichte therapie met
immuuntherapie en dat het sequentieel geven van deze therapieën verder
onderzocht moet worden.
Daarnaast zou een sequentiële aanpak de voordelen van doelgerichte therapie
(hoge responskansen) en immuuntherapie (kans op langdurige respons) kunnen
samenvoegen.
Als patienten niet zouden deelnemen aan deze studie, is de standaardbehandeling
ook immunotherapie, met de bijbehorende controles en onderzoeken. Dus de extra
belasting voor de patient van het deelnemen aan de studie is voornamelijk door
de extra screeningsonderzoeken en de weefsel- en bloedafnames voor
translationeel onderzoek.
Algemeen / deelnemers
Avenue E. Mounier 83/11
Brussel 1200
BE
Wetenschappers
Avenue E. Mounier 83/11
Brussel 1200
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Histologisch of cytologisch aangetoond, niet-reseceerbaar cutaan of mucosaal
melanoom in stadium III of IV
• Aanwezigheid van BRAF V600E- of V600K-mutatie in tumorweefsel voorafgaand aan
screening, aan de hand van lokale beoordeling
• Tumorweefsel van een niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziektelocatie dient
te worden afgegeven voor biomarkeranalyses. Dit kan een gearchiveerd monster
zijn als dit niet langer dan 3 maanden voorafgaand aan randomisatie werd
verkregen en de patiënt sindsdien geen behandeling ontving.
• Meetbare ziekte volgens de criteria van RECIST 1.1, aan de hand van
computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de
borstkas/de buik/het bekken en een CT/MRI van de hersenen, in de laatste 28
dagen voorafgaand aan randomisatie uitgevoerd
• Patiënten >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 of 1
• Patiënten dienen in staat te zijn om te slikken en orale tabletten binnen te
houden
• Adequate orgaanfunctie in de laatste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 × 109/l (>= 1.500 per mm3)
• Aantal lymfocyten >= 1,0 x 109/l (>= 1.000 per mm3)
• Aantal thrombocyten >= 100 x 109/l (>= 100.000 per mm3)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (>= 5,59 mmol/l)
• Totaal bilirubine <= 1,5 x boven limiet van de normaalwaarde (ULN) van het
centrum of direct bilirubine <= ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden
> 1,5 x ULN.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x de boven limiet van de normaalwaarde van het
centrum (< 5 x ULN bij levermetastasen)
• Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch aangetoonde pancreatitis
• Fosfor, calcium, magnesium en kalium in het serum binnen normaal bereik
volgens lokale labwaarden
• Creatinine <= 1,5 x ULN of gecalculeerde creatinineklaring >= 60 ml/min voor
patiënt met creatininewaarden > 1,5 x laboratoriumwaarde van het centrum
(volgens Cockcroft-Gault, bijlage D);
• Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) of protrombinetijd (PT) en
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 x ULN
Opmerking: patiënten die antistollingsmiddelen ontvangen (voorafgaand aan
behandeling dient te worden overstapt naar laagmoleculaire heparine (LMWH);
warfarine en gerelateerde 4-hydroxycoumarinebevattende moleculen zijn niet
toegestaan), komen in aanmerking als hun PT, INR of PTT zich binnen het
aanbevolen bereik voor het gewenste antistollingsniveau bevindt.
• Patiënten met hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie met een stabiele
hormoonvervanging komen in aanmerking voor deelname.
• Adequate hartfunctie:
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >= 50%, beoordeeld aan de hand van een
hartfunctieonderzoek (MUGA-scan) of echocardiogram,
• 12-kanaals ecg (in drievoud [2-5 minuut tussentijd]). Er dient een enkel ecg
te worden verkregen nadat de patiënt 5 minuten op de rug heeft gelegen; deze
dient te worden gemaakt terwijl de patiënt in die positie blijft liggen,
waarbij QTcF < 470 ms dient te zijn.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) dienen in de laatste 72 uur
voorafgaand aan inschrijving een negatieve zwangerschapstest op serum (bij
voorkeur) of urine te hebben.
Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als
premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen met enig teken
van menstruatie in de afgelopen 12 maanden, met uitzondering van hen die eerder
hysterectomie ondergingen). Vrouwen met amenorroe gedurende 12 maanden of meer
worden echter nog steeds geacht vruchtbaar te zijn als de amenorroe mogelijk
het gevolg is van voorafgaande chemotherapie, anti-oestrogenen, laag
lichaamsgewicht, ovariële suppressie of andere redenen.
• Patiënten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd dienen gedurende de
onderzoeksbehandeling en na de onderzoeksbehandeling gebruik te maken van
adequate anticonceptiemaatregelen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker:
• vrouwen gedurende ten minste 5 maanden en mannen gedurende ten minste 7
maanden na de laatste onderzoeksbehandeling (nivolumab en ipilimumab of
uitsluitend nivolumab).
• gedurende een periode van ten minste 2 maanden na de laatste dosis
encorafenib en binimetinib
Opmerking: Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een
methode met een lage falingsgraad (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien zij
consistent en correct wordt gebruikt. Dergelijke methoden zijn:
• gecombineerde (oestrogeen en progesteron bevattende) hormonale anticonceptie
die is gekoppeld aan remming van de eisprong (oraal, intravaginaal,
transdermaal);
• hormonale anticonceptie met uitsluitend progesteron die is gekoppeld aan
remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, implanteerbaar);
• spiraaltje (intrauterine device, IUD);
• intra-uterien hormoon-afgevend systeem (IUS);
• bilaterale afbinding van de eileiders;
• partner die vasectomie heeft ondergaan
• seksuele onthouding
Opmerking voor patiënt die encorafenib zal ontvangen: bij encorafenib bestaat
de mogelijkheid tot inductie van CYP3A4, wat de doeltreffendheid van hormonale
anticonceptiemethoden kan verminderen. Daarom is het gebruik van ten minste 1
vorm van niet-hormonale anticonceptie vereist tijdens de deelname aan dit
onderzoek
• Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens het onderzoek en
gedurende ten minste 5 maanden na stopzetting van de behandeling.
• Proefpersoon is bereid en in staat om zich gedurende het onderzoek aan het
protocol te houden, waaronder het ondergaan van behandeling en geplande
bezoeken en onderzoeken, waaronder de follow-up.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH/GCP en nationale/lokale
regelgeving dient voorafgaand aan inschrijving/randomisatie van de patiënt en
voorafgaand aan enige gerelateerde onderzoeksactiviteit te worden verstrekt.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Uveaal melanoom
• Enige symptomatische hersen- of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met
hersenmetastasen komen in aanmerking als deze lokaal behandeld zijn en
magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) 4 weken na het einde van de
behandeling geen progressie aantoont. Er dient eveneens geen noodzaak te zijn
voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag
prednison of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere behandeling voor gevorderde ziekte, waaronder behandeling met een
anti-geprogrammeerde celdoodreceptor-1 (PD-1), anti-geprogrammeerde
celdood-1-ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoxisch
T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4)-antilichaam, anti-LAG-3,
anti-TIM-3, anti-IDO, enz. of BRAF- of MEK-remmers.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of
enige bestanddeel ervan (raadpleeg brochures van de onderzoeker voor
binimetinib en encorafenib en SmPC*s voor ipilimumab en nivolumab).
• Eerdere adjuvante melanoombehandeling met IFN, anti-PD1, anti-PDL1 of
anti-CTLA-4 of enige andere systemische behandeling is toegestaan als deze ten
minste 1 jaar voorafgaand aan randomisatie werd beëindigd en alle gerelateerde
bijwerkingen teruggekeerd zijn naar graad <= 1.
• Gelijktijdige toediening van sterke opwekkers en remmers van P-gp,
glucuronidatie, CYP3A4 (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne
of sint-janskruid [hypericine])
• Gelijktijdige antistollingsbehandeling aan therapeutische doses met orale
antistollingsmiddelen (bijv. warfarine)
• Levende vaccins in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet
beperkt tot de volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rode hond, waterpokken,
gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfus.
• Huidige deelname of behandeling met andere onderzoeksmiddelen of gebruik van
een onderzoeksapparaat in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
van de onderzoeksbehandeling.
• Child-Pugh B/C en patiënten met voorgeschiedenis van acute of chronische
pancreatitis
• Bekende voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde actieve hepatitis B
(bijv. HBsAg-reactief) of C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] is waargenomen)
• Voorgeschiedenis van humaan immunodefiëntievirus (hiv) (hiv-1/2-antilichamen)
• Chronisch gebruik van immunosuppressiva en/of systemische corticosteroïden of
enig gebruik in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling
• Gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor allergieën tegen/reacties
op het IV-contrastmiddel is toegestaan
• Aandoeningen die systemische behandeling vereisen met dagelijks < 10 mg
prednison of equivalent of gelijkwaardige doses van enige andere
corticosteroïde zijn toegestaan
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders
dan exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (COPD)) waar orale of
IV-steroïden nodig waren, is toegestaan
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziekteverloop beïnvloedende
middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende behandeling
(bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie
voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een
vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Auto-immuun paraneoplastisch syndroom waarvoor immunosuppressieve of
toegewijde behandeling nodig is. Er dient bijzondere aandacht te worden besteed
aan het opsporen van eventuele kleine tekenen van myasthenie bij inschrijving;
antilichamen tegen acetylcholinereceptor zullen systematisch worden getest als
symptomen duiden op een myasthenie
• Voorgeschiedenis van andere hematologische of primaire solide
tumormaligniteit, tenzij deze gedurende ten minste 5 jaar in remissie is. Een
patiënt met een voorgeschiedenis van compleet gereseceerde niet-melanoom
huidkanker of succesvol behandeld carcinoom in situ komen in aanmerking,
bijvoorbeeld cervixkanker in situ of incidentele pT1a-prostaatkanker
• Eerdere allogene transplantatie van weefsel/vast orgaan
• Actieve infectie waarvoor behandeling nodig is
• Zware operatie of trauma in de laatste 12 weken voorafgaand aan de eerste
dosis van de behandeling en/of aanwezigheid van een niet genezende wond. Een
wond van een zware operatie moet één maand voor de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling volledig zijn genezen.
• Kleine operatie (inclusief niet-gecompliceerde tandextracties) in de laatste
28 dagen voorafgaand aan randomisatie met complete wondgenezing ten minste 10
dagen voorafgaand aan randomisatie is toegestaan.
• Enige behandeling tegen kanker in de laatste 4 weken voorafgaand aan
randomisatie, bijv. bestraling, operatie, systemische behandeling.
• Patiënten met klinisch significante, voortdurende complicaties door eerdere
behandelingen tegen kanker.
• Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of enige gelijktijdige
aandoening waardoor het volgens de onderzoeker ongewenst is voor de patiënt om
aan het onderzoek deel te nemen of die naleving van het protocol in gevaar zou
kunnen brengen.
• Voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde retinale veneuze occlusie (RVO)
of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire
hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of
hypercoagulabiliteitssyndroom); in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is een oftalmologische beoordeling
verplicht.
• Voorgeschiedenis van retinale degeneratieve aandoening
• Verstoorde maagdarmfunctie of -aandoening die de absorptie van encorafenib of
binimetinib aanzienlijk kan beïnvloeden (bijv. ulceratieve ziekten,
ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met
verminderde darmabsorptie)
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die in verband worden gebracht met
CK > ULN (bijv. ontstekingsmyopathieën, amyotrofe laterale sclerose, spinale
musculaire atrofie)
• Patiënten die met een nieuw, inspannend trainingsregime willen beginnen na de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: spieractiviteiten, zoals
inspannende training, die kunnen leiden tot aanzienlijke toename van CK-waarde
in het plasma, dienen te worden vermeden in de behandeling met binimetinib
• Verstoorde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en
vaatziekten, waaronder enige van de volgende:
• Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (inclusief myocardinfarct,
instabiele angina, bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stent) < 6
maanden voorafgaand aan screening
• Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger),
voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde klinisch significante cardiale
aritmie en/of geleidingsstoornis < 6 maanden voorafgaand aan screening, met
uitzondering van atriumfibrilleren en paroxysmale supraventiculaire tachycardie
(bijlage C)
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van
systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg, ondanks
huidige behandeling
• Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of ziekte van Crohn,
waarvoor <= 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
medische interventie nodig was (immunomodulaire geneesmiddelen,
immunosuppressiva of operatie)
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen, <= 6
maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder
beroerte, transiënte ischemis
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-505376-30-00 |
| EudraCT | EUCTR2017-002887-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03235245 |
| CCMO | NL67202.031.18 |