Metabole Beeldvorming ter Verbetering van Patiënt-Specifieke Behandeluitkomsten

Niet-overdraagbare ziekten zijn de oorzaak van het merendeel van de wereldwijde
sterfte, waarbij kanker de komende jaren de grootste oorzaak zal zijn. De
incidentie van gastro-intestinale kankers wordt grotendeels toegeschreven aan
de wereldwijde verhoogde incidentie van kanker, met dikke darmkanker als de
nieuwe vierde in meest gediagnosticeerde kanker in 2018 (darmkanker (6,1%),
slokdarmkanker (3,2%) en pancreaskanker (2,5) %)) [1]. In 2018 maakten
gastro-intestinale kankers 15,5% uit van alle aan kanker gerelateerde
sterfgevallen in 2018 wereldwijd. Hoewel behandelstrategieën zijn verbeterd,
krijgen patiënten die aan gemetastaseerd gastro-intestinale kanker lijden vaak
ineffectieve behandelingen of ondergaan ze periode van therapieresistentie
omdat tumor progressie moeilijk te detecteren is, vooral in vroege stadia van
de therapie. Bijvoorbeeld, 50% van de patiënten zal progressie ervaren binnen
zes cycli (54 weken) van de eerstelijnsbehandeling [2]. Een van de redenen is
dat de primaire ineffectiviteit van een behandeling op dit moment niet eerder
dan negen weken kan worden bepaald door beoordeling van morfologische
veranderingen via RECIST na start van de therapie [3,4].

Metabolomica i.e. metabolomics bestudeert het functioneren van het lichaam door
metabolieten, chemische handtekeningen van cellulaire processen, te meten. De
kracht van metabolomics is het identificeren van cel specifieke chemische
processen waarmee weefsels gekarakteriseerd kunnen worden. Recente studies
tonen dit niet alleen aan in gekweekte menselijke cellen, organoids, verkregen
vanuit biopten, maar ook 96% accurate resultaten zijn behaald intra-operatief
met behulp van een massa-spectrometrie pen [5-7]. Met behulp van magnetic
resonance imaging (kernspintomografie, MRI) kunnen er 3D beelden van het
lichaam gemaakt worden. Standaard MRI meet enkel de resonantie van waterstof
atomen en daarom is MRI vaak gelimiteerd tot morfologische beeldvorming omdat
het in essentie enkel water en vet in kaart brengt met weinig informatie over
de chemische samenstelling of de biologische processen [8]. De eerste studies
waarbij een enkel nucleus wordt gemeten om biologische processen bestuderen,
hebben al potentie getoond (e.g. brein scans). Er is echter meer onderzoek
nodig voor het ontwikkelen van een chemische beeldvormingstechniek die
toepasbaar is op het gehele lichaam en breed spectrum van nuclei (X-nuclei)
zoals fosfor (31P) en natrium (23Na) maar ook deuterium (2H), fluor (19F),
zuurstof (1O) en koolstof (13C) nuclei beslaat [9-11]. Technologische
vooruitgang maken het detecteren van alle biologische relevante nuclei mogelijk
waardoor dynamische 3D beelden van het metabolisme en fysiologische activiteit
in kaart kan worden gebracht. Deze beelden en metingen kunnen mogelijkerwijs
gecorreleerd worden met klinische parameters, zoals de effectiviteit van de
(chemo-) therapie [12-15].

Metabole beeldvorming van het hele lichaam met MRI is tot nu toe niet klinisch
haalbaar geweest door enkele uitdagingen, namelijk; i) de golflengte van de
radiogolven van het waterstof signaal is korter (<=11cm) dan andere afmetingen
in het menselijke lichaam [8]. ii.) Het signaal van sommige metabolieten is
vaak verstoord door andere metabolieten die een intens signaal geven vanwege de
hoge concentratie (e.g. water, vet en omliggende weefsels zoals spieren)
[9,16]. iii.) Frequentie verschuivingen veroorzaakt door inhomogeniteit van het
B0-veld door o.a. susceptibiliteitsverschillen, verschillende weefsels of
(niet-magnetische) metalen zoals clips gebruikt tijdens chirurgie. iv.) Veel
organen bewegen door het ademhaling en pulserende bloedstroom, waardoor er
zogeheten "ghost artefacten" ontstaan tijdens de relatief lange spectroscopie
scans. v) Het verkrijgen van signaal van de relatief weinig voorkomende
X-nuclei vraagt veel hoogenergetische radiofrequente (RF) pulsen, hierdoor
stijgt de SAR (specific absorption rate), een veiligheidsmaat voor de maximum
energie depositie in het lichaam, wat uiteindelijk de maximale afmetingen het
gemeten volume bepaald.

Echter, recente studies demonstreren 31P MR spectroscopische beeldvorming
(MRSI; MR spectroscopic imaging) van grote organen zoals lever, hart en longen
door gebruik te maken van een zogeheten 31P whole body "birdcage" coil [12,
17-19]. Deze vooruitgang in hardware maakt snelle 31P MRSI over grote volumes
mogelijk, zonder een nodige toename van de SAR. De frequenties van 31P
(120.6Mhz) en 23Na (78.8Mhz) op 7T zijn lager dan 1H en resulteren in minder
destructieve RF-interferentie als gevolg van de langere golflengtes. Hierdoor
is het 31P B1+ -veld homogener over grotere volumes dan conventioneel 1H 7T MRI
of 31P-oppervlakte spoelen die enkel gebruikt worden voor lokale
MRS-toepassingen. Bovendien zijn de signalen van alle 31P-metabolieten goed te
onderscheiden vanwege de verhoogde spectrale resolutie bij 7T, waardoor de
detectie van individuele metabolieten wordt verbeterd zonder noodzakelijke
nabewerkingsstappen. Signaalcontaminaties door naburig weefsel is echter nog
steeds aanwezig door signalen die veel voorkomen, zoals afkomstig van de
omliggende spieren. Daarentegen kan met behulp van specifieke beeldvorming- en
verwerkingsstrategieën dit artefact worden geminimaliseerd tot zelf vermeden.
[10,16] De inhomogeniteit van het magnetische veld (B0) kan worden overwonnen
met behulp van conventionele shimming technieken. Grote volumes zijn echter een
uitdaging om te homogeniseren (shimmen), met toenemende complexiteit bij hogere
veldsterkten. Huidige ontwikkelingen demonstreren het gebruik van een array van
lokale shim-spoelen die het aantaal beschikbare vrijheidsgraden (degrees of
freedom) verhoogt om de B0-veldhomogeniteit te verbeteren. [20,21] Ondanks de
korte repetitietijd resulteert het groot aantal middelingen in een lang
scanprotocol waardoor MRS gestuurd door de ademhaling onpraktisch wordt. Het
corrigeren van artefacten veroorzaakt door grote bewegingen (ademhaling,
patiënt beweegt) kan door middel van 1H-navigatorbeelden of
31P-navigatorspectra, maar dit is nog niet extensief onderzocht in MRS.
Door het samenbrengen van de beschikbare 7T MR-technologieën kunnen nieuwe
methoden worden ontwikkeld om een volledig scala van chemische processen in het
menselijk lichaam in beeld te brengen, via de detectie van een breed spectrum
van relevante kernen.

Fosfor (31P) MRSI maakt het mogelijk weefselmetabolisme te bestuderen door het
meten van specifieke energie- en fosfolipide-metabolieten. Fosfocreatine (PCr),
Adenosine trifosfaat (ATP, met α-, ß- en γ-resonanties) en anorganisch fosfaat
(Pi) geven inzicht in het cel-energiemetabolisme en de verhoudingen tussen deze
metabolieten worden al gebruikt als diagnostische marker bij systemische
ziekten [22 -24]. Anorganisch fosfaat (Pi) geeft inzicht in weefsel-pH omdat
de resonantiefrequentie verandert met de zuurgraad van de omgeving en daarnaast
onderscheid tussen extracellulaire en mitochondriale soorten Pi mogelijk maakt
[25]. Bovendien kan 31P MRSI bij 7T celmembraan voorlopers detecteren, de
fosfomonoester (PME) maar ook de afbraakproducten van celmembranen, de
fosfodiesters (PDE). De verhoogde SNR en verhoogde spectrale resolutie bij 7T
laten het onderscheiden toe van individuele PME-metabolieten fosfocholine (PC)
en fosfoethanolamine (PE), maar ook individuele PDE-metabolieten
glycerophosphocholine (GPC) en glycerofosfoethanolamine (GPE). Eerdere studies
tonen aan dat veranderingen in PME tot PDE-verhoudingen (PC tot GPC, PE tot
GPE) wijzen op proliferatie en worden vaak aangetroffen in tumorweefsel. [4,
11, 26-30] Veranderingen van deze verhouding tijdens therapie zijn markers van
therapierespons en vinden plaats voordat morfologische veranderingen kunnen
worden waargenomen [31-35].

Voor zover wij weten, zijn er tot nu toe geen klinische onderzoeken uitgevoerd
met multi-nuclei MRS va

Primair doel
• In deze studie wordt onderzocht of biochemische beeldvorming van verandering
(Δ, figuur 1) in de metabolische fosfolipidenverhoudingen van PME en PDE tussen
baseline en na 2 weken therapie voorspellend zijn voor progressievrije
overleving (PFS) en algehele overleving (OS) bij gastro-oesophagus
kankerpatiënten 27 weken na de eerste behandeling.


Secundaire doelstellingen:
• In deze studie wordt onderzocht of biochemische beeldvorming van verandering
(Δ, figuur 1) in de metabolische fosfolipidenverhoudingen van PME en PDE tussen
baseline en na 2 weken therapie voorspellend zijn voor RECIST-progressie na de
eerste behandeling van 9 weken bij gastro-oesophagus kankerpatiënten.
• Onderzoeken of biochemische beeldvorming van de metabolische
fosfolipidenverhoudingen van PME en PDE bij aanvang van de therapie
voorspellend zijn voor RECIST-progressie na de eerste behandelingsperiode van 9
weken, en voor PFS en OS bij patiënten met maag-slokdarmkanker.
• Onderzoeken of biochemische beeldvorming van verandering (δ, figuur 1) in de
metabole fosfolipidenverhoudingen van PME en PDE na een behandelingsperiode van
9 weken voorspellend is voor RECIST-progressie na die behandelperiode, en voor
PFS en OS bij gastro-oesophagus kankerpatiënten.
• Verkennende multivariabele analyse voor de ontwikkeling van een
voorspellingsmodel om resistentie tegen behandeling te voorspellen binnen 3
weken na het begin van chemotherapie gebruik makende van alle
chemie-beeldgegevens inclusief alle MR-detecteerbare kernen en klinische
parameters.

Figuur 1: C1 - onderzoeksprotocol, hoofdstuk 3; study design.

Patiënten met levermetastase van maag-slokdarm kanker worden gevraagd om deel
te nemen aan deze multicenter observationele cohortstudie. Nadat patiënten die
in aanmerking komen voor de studie geïnformeerde toestemming hebben
ondertekend, blijven de patiënten standaardbehandeling ontvangen zoals gepland.
Standaard CT-scans bij aanvang (t = 0), t = 9 en 18 weken zullen worden
aangevuld met MAESTRO-scans. Bovendien zal na de eerste chemotherapiecyclus op
t = 2 weken een MAESTRO-scan worden gemaakt om vroege responsmonitoring te
beoordelen. Patiënten worden gevolgd tot ziekteprogressie volgens RECIST 1.1
progressiecriteria wordt gedetecteerd m.b.v. CT-scan of tot t = 27 weken. De
scantijd van MAESTRO-scans is ongeveer een uur.

Om aan de primaire doelstelling te voldoen, worden de baseline en 2 weken na
start van de therapie chemische beeldvormingsmetingen gebruikt om de PFS en OS
in week 27 te voorspellen. Voor het behalen van de secundaire doelstellingen
wordt bovendien enkel de nulmeting gebruikt om de RECIST-non-respons te
voorspellen. Alle andere beeldvormingsmomenten na 9 weken van therapie worden
gebruikt om RECIST non-respons na de volgende 9 weken van therapie te
voorspellen.

De patiënt wordt gevraagd voor 3 extra ziekenhuisbezoeken voor het ondergaan
van 7T MRI scans van ongeveer 1 uur per sessie (3x 1 uur). MRI is een veilige
niet-invasieve techniek zonder gebruik van ioniserende straling en tot nu toe
heeft extensief onderzoek geen bijwerken van het sterke magnetisch veld op 7T
MRI aangetoond, wat resulteert in een laag risico voor de deelnemers. Daarnaast
wordt de therapie van de patiënten niet vertraagd door participatie aan dit
onderzoek.

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die
een adequate geïnformeerde toestemming of naleving van het studieprotocol kan
belemmeren.
• Contra-indicaties voor MR-scanning, inclusief patiënten met een pacemaker,
cochleair implantaat of neurostimulator; patiënten met niet-MR compatibele
metalen implantaten in hun oog, wervelkolom, thorax of buik; of een niet-MR
compatibele aneurysma-clip in hun hersenen; patiënten met claustrofobie;
patiënten met een buikomvang die de afmeting van de MRI-bore overschrijdt.