Fase III multicenter gerandomiseerd onderzoek met via de mond toegediend LDK378 in vergelijking met standaard chemotherapie bij onbehandelde volwassenen met ALK-positieve niet-kleincellige longkanker (niet van het plaveiselcel type) stadium IIIB of IV

Longkanker is de meest voorkomende vorm van kanker in de wereld.
Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) vormt meer dan 85% van alle gevallen van
longkanker. De prognose is nog steeds slecht, ondanks behandeling met
chemotherapie, met een 5-jaars overlevingskans van slechts 15%. De laatste
jaren is de kennis van de biologie van NSCLC vergroot en dit heeft geleid tot
de ontdekking van moleculaire pathways die een belangrijke rol spelen bij de
transformatie naar kanker en bij de cel overleving. Meerdere gerandomiseerde
klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met een activerende
EGFR-mutaties meer baat hebben bij EGFR TKIs dan bij de standaard
chemotherapie. Het succes van EGFR TKIs benadrukt het belang van identificatie
van specifieke moleculaire drivers van NSCLC zodat gerichte therapieën
ontwikkeld kunnen worden. De ontdekking van anaplastisch lymfoom kinase (ALK)
mutatie bij NSCLC in 2007 is een nieuwe mijlpaal in het tijdperk van de
moleculaire gerichte therapie bij NSCLC. De frequentie van EML4-ALK
translocatie in patiënten met NSCLC is relatief laag, ongeveer 2-8% van de
geteste tumoren. Echter, gezien de hoge incidentie van longkanker, vertaalt het
lage percentage zich toch in ongeveer 10.000 patiënten in de Verenigde Staten
alleen. Crizotinib, een oraal beschikbaar small-molecule inhibitor van ALK, is
snel en met succes ontwikkeld in patiënten met gevorderd NSCLC met een
EML4-ALK-translocatie.
Gezien de geringe hoeveelheid data over de werkzaamheid bij onbehandelde
patiënten, is crizotinib geen optie voor standaardbehandeling van niet eerder
behandelde ALK-positieve NSCLC patiënten in grote delen van de wereld,
waaronder de EU.
LDK378 is een meer potente en specifiekere inhibitor van ALK dan crizotinib en
is in preklinische modellen werkzaam tegen gemuteerde versies van ALK die
resistent waren voor crizotinib. Bovendien laten voorlopige resultaten van de
fase I studie bemoedigende klinische activiteit zien bij patiënten die eerder
behandeld zijn met chemotherapie, ongeacht eerdere behandeling met crizotinib.
Omdat ALK-translocatie een belangrijke oncogene driver is, zou ALK-gerichte
therapie met LDK378 verbeterde anti-kanker activiteit kunnen laten zien ten
opzichte van standaard eerste lijns chemotherapie bij niet eerder behandelde
patiënten met ALK+ niet-plaveiselcel NSCLC.

Het primaire doel is om het anti-tumor effect van LDK378 te vergelijken met
standard chemotherapie

Een open-label, gerandomiseerde (1:1), multi-center, fase III studie met
actieve controle arm waarbij de effectiviteit en de veiligheid van LDK378
vergeleken wordt met standaard 1ste lijns chemotherapie

Behandeling met LDK378

• Studieduur in principe tot progressie van de ziekte. Daarna follow-up om
overlevingsdata te verzamelen.
• De screening fase met uitgebreide evaluaties. Twee bezoeken tijdens de eerste
cyclus en daarna een 3-wekelijks bezoek (1 per kuur).
• PK bloedafname op dag 1 en 15 van de eerste kuur, op dag 1 van kuur 2-6 en
extra PK bloedafname tot 6 uur na toediening, en de volgende dag (24 uur na
toediening) op de eerste dag van de cyclus 1 en 2 voor een beperkt aantal
patiënten op geselecteerde sites en alleen wanneer de patiënten hiervoor apart
toestemming geven.
• Lichamelijk onderzoek bij elk bezoek.
• Er zal extra bloed afgenomen worden tijdens de studievisites. Ongeveer 3-4ml
per bezoek en 10 ml extra wanneer de extra PK samples genomen worden.
• Zwangerschapstest bij de screening.
• ECG bij elk bezoek en extra ECG's voor patiënten waar extra PK samples worden
genomen.
• Optioneel tumorbiopsie bij ziekte progressie.
• Optionele donatie van overgebleven tumorweefsel voor toekomstig onderzoek.