Vergelijking eiwitopbouwsnelheid van long tumorweefsel, gezond longweefsel, en longspierweefsel

Kanker is de ziekte met het hoogste sterftecijfer wereldwijd, waarvan de
ziektelasten, incidentie en het sterftecijfer verder zullen toenemen. Hoewel
het sterftecijfer van longkanker in Europa over de laatste decennia is
afgenomen, heeft longkanker het hoogste sterftecijfer van alle typen kanker in
mannen, en op een na hoogste sterftecijfer in vrouwen, wereldwijd. Vergeleken
met andere kankertypen, is longkanker geassocieerd met relatief lage
overlevingskansen na de diagnose. Longkanker ontstaat door de ontwikkeling van
longtumoren en kan worden geclassificeerd in twee typen. Het meest voorkomende
type longkanker is niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLCs). NSCLCs omvatten
85% van alle longkankergevallen en kan verder worden ingedeeld in drie sub
classificaties: adenocarcinomen, plaveiselcelcarcinomen en grootcellige
carcinomen. Al deze drie typen delen carcinome eigenschappen (bijv.
ongecontroleerde celdeling- en groei), maar verschillen ook van elkaar op basis
van de locatie in de long, de neiging naar lymfeknopen en andere organen uit te
spreiden, en hun groeisnelheid. Betreffende longkankerbehandeling en prognose,
is de groeisnelheid van longtumoren een belangrijk aspect, omdat het een
sleutelfactor is in de keuze voor de longkankerbehandeling. Momenteel zijn de
behandelopties binnen longkanker gebaseerd op de tumorgraad- en progressie van
longcarcinomen. Het begrijpen van de processen en de mate waarin longcarcinomen
hun groeisnelheid reguleren is daarom belangrijk voor longkankerbehandeling. De
groei van alle weefsels, inclusief tumoren, is gereguleerd door de netto balans
tussen tumorweefsel eiwitsynthese- en eiwitafbraaksnelheid. Er wordt
gesuggereerd dat tumoreiwit synthesesnelheid proportioneel groter zijn, in
vergelijking met tumoreiwit afbraaksnelheid. Dit impliceert dat tumorweefsel
eiwitsynthese snelheid voornamelijk verantwoordelijk is voor tumorgroei.
Momenteel is er geen in vivo data beschikbaar over het verschil in
eiwitsynthese snelheid in gezond longweefsel, en longtumorweefsel in
longkankerpatie*nten. Het verkrijgen van meer in longtumor groeiregulatie kan
bijdragen aan het beter begrijpen van longtumormetabolisme, en daarbij
longkankerbehandeling- en prognose verbeteren. In een recente studie van onze
onderzoeksgroep (NL51743.096.14) hebben we eiwitsynthese snelheid van
verschillende organen en weefsels bepaald, in patie*nten die verscheidene
operaties ondergingen. Onder deze geanalyseerde weefsels waren longtumoren, die
een exceptioneel grote variatie in eiwitsynthese snelheid vertoonden (0,07 tot
2,77 %/h), in vergelijking tot gezond longweefsel (0,27 tot 0,69 %/h). Mede
hierdoor werd geen statistisch significant verschil aangetoond in eiwitsynthese
snelheid van gezond- en longtumorweefsel (P=0.20). In sub analyses vertoonden
adenocarcinomen, e*e*n subklasse binnen NSCLCs, hogere eiwitsynthese snelheden
(n=3, 0.73±0.18 %/h), in vergelijking met de andere sub classificaties binnen
NSCLCs (adenocarcinomen, plaveiselcelcarcinomen, n=3, 0.12±0.18 %/h). Een
gedeelte van het verschil in eiwitsynthesesnelheden kan worden verklaard door
een verschil in tumordiameter. Adenocarcinomen zijn relatief kleiner (3-5 cm)
in vergelijking tot andere longtumoren (5-7 cm). Daarbij werd
tumoreiwitsynthese positief gecorreleerd (p<0.05) aan systemische ontsteking
(C-reactive protein concentratie) en longfunctie (FEV1) van de gei*ncludeerde
patie*nten. Hoewel deze data suggereren dat tumoreiwitsynthese snelheden kunnen
associe*ren met tumor (i.e. sub classificatie, diameter), en patie*nt-
gerelateerde (ontstekingsgraad, longfunctie) parameters, is er een grotere
dataset nodig om deze potentie*le verschillen in eiwitsynthese snelheden tussen
gezond longweefsel- en tumorweefsel te bepalen, en mogelijke associaties tussen
verschillende weefseltypen en patie*ntfactoren te achterhalen.

Het doel van de huidige studie is om een groter aantal longkankerpatiënten te
rekruteren om eiwitsynthese te meten in niet-kleincellige long carcinomen, en
gezond longweefsel. De eiwitsynthese snelheden van gezond longweefsel zullen
worden vergeleken met longtumorweefsel om de weefsel remodellerende
karakteristieken van gezond long versus longkanker weefsel te bepalen. Door een
groter aantal patiënten te rekruteren is het ook mogelijk te bepalen of
eiwitsynthese snelheden van niet-kleincellige longcarcinomen zijn geassocieerd
met tumor- (bijv. grootte, sub classificatie) en patiënt-gerelateerde (bijv.
ontstekingsstatus, longfunctie, rookgeschiedenis) parameters.

De studie wordt uitgevoerd in patiënten die het Departement van Chirurgie in
het Zuyderland medisch Centrum bezoeken voor een video-geassisteerde (VATS)
lobectomie, vanwege de aanwezigheid van één (of meerdere) kwaadaardige
tumor(en) in de long. Een chronologische beschrijving van de studie:

1. Patiënten worden geïdentificeerd via de polikliniek van het Departement
Chirurgie van het Zuyderland Medisch centrum, te Heerlen. Patiënten ontvangen
mondelinge- en schriftelijke informatie van een medewerker van het medisch team
(bijv. chirurg, verpleegkundige) in de polikliniek.

2. Geïnteresseerde deelnemers die toestemming hebben gegeven worden door de
MUMC+ onderzoekers gecontacteerd om een korte uitleg over de studie te geven en
eventuele vragen te beantwoorden.

3. Nadat alle informatie is verschaft, krijgen de patiënten minstens 24 uren
om hun deelname te overwegen. Indien geen respons volgt van de patiënt een week
na het eerste contactmoment, zal de MUMC+ onderzoeker contact opnemen om
in-/exclusie te bevestigen.

4. Na inclusie, worden standaard klinische metingen uitgevoerd welke inhouden:
lichaamslengte, gewicht, bloedafname (voor C-reactive protein), PET-CT scan van
hele lichaam (spiergrootte en vetweefsel rondom L3), longfunctie (FEV1),
patiënt-gerapporteerd gewichtsverlies in de afgelopen 6 maanden, WHO
performance status assessment en algemene screeningslijst ondervoeding.

5. Vijf dagen vooraf de geplande tumorresectie operatie, wordt schriftelijke
toestemming verkregen van de patiënten die starten met het dubbel gelabeld
water protocol. Het protocol begint met een laaddag, waarop in totaal 200 ml
van 70% deuteriumoxide wordt ingenomen, in gespreide doses van 100 ml met een
tussentijd van 4 uur. Voor de opvolgende dagen nemen patiënten één dosis van 20
ml 70% deuteriumoxide in. Iedere dag nemen patiënten een speekselmonster af.

6. Op de dag van tumorresectie wordt een bloedafname gedaan van een katheter
in de ader die tevens wordt gebruikt voor anesthesietoediening. Tijdens de
chirurgische ingreep wordt gezond longweefsel en longtumorweefsel verzameld van
de verwijderde weefsels. Een kleine hoeveelheid longspierweefsel (ca. 50 mg)
wordt gesampled van de musculus serratus anterior, welke al blootligt tijdens
de operatie. in verdere analysen, wordt eiwit in het gezonde longweefsel,
tumorweefsel en longspierweefsel geanalyseerd voor de toename in 2H-alanine
verrijking om de eiwitsynthese snelheden in deze weefsels te bepalen over de
5-daagse peroperatieve periode.

7. De studie eindigt voor iedere patiënt wanneer de weefselsamples zijn
verwijderd. Data van de pathologische verslagen van de patiënt zal worden
verzameld.

De lasten en risico*s van deelname in deze studie zijn klein. Inname van dubbel
gelabeld water is voorheen toegepast in een tal van studies en is volledig
veilig en niet-toxisch in de hoeveelheden die in de huidige studie worden
voorgeschreven. Weefselafname zal gebeuren tijdens chirurgie, ten tijden van
tumor resectie, gezien de operatie al deel uitmaakt van het
standaardbehandelplan van de longkankerpatiënt. Longpleura (gezond longweefsel)
en musculus serratus anterior spierweefsel zal ook worden afgenomen onder
narcose tijdens de chirurgische ingreep. De weefsels worden verkregen, als
onderdeel van de standaardbehandeling. Deelname in de studie zorgt niet voor
extra weefselafname tijdens chirurgie, patiënten zullen geen extra lasten
ondervinden van deelname in deze studie. De verkregen data in deze studie kan
huidige klinische behandeling verbeteren, door meer inzage te geven in de
primaire onderliggende processen die tumorgroei drijven (longtumor
eiwitsynthese) en mogelijke interacties tussen tumorweefsel- en patiënt-
eigenschappen identificeren.