Een fase I/IIa open-label dosisverhoging en dosisuitbreidingsonderzoek om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van AZD7789, een bi-specifiek antilichaam tegen PD-1 en TIM -3, te onderzoeken bij proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren.

Ondanks het feit dat anti-PD-1/PD-L1 targeting immuuntherapie tot een doorbraak
heeft geleid in het behandelen van kanker, laten vele kankersoorten progressie
zien na een initiële response op deze immuuntherapie. Dit geeft aan dat er
aanvullende immuuntherapieën nodig zijn om patiënten beter te kunnen
behandelen.

Meerdere onderzoeken hebben een hoge correlatie aangetoond tussen PD-1 en TIM-3
expressie op tumor infiltrerende T-cellen en verminderde functionaliteit.
Daarbij werd gezien dat bij expressie van beide receptoren de functionaliteit
van de T-cellen verminderd was. Recente studies hebben ook aangetoond, dat
TIM-3 wordt opgereguleerd op T-cellen na PD-1 receptor blokkade en werkt als
een *compensatory inhibitory* mechanisme om antitumor T cel responsen te
downreguleren.

Het targeten van zowel PD-1 als TIM-3 heeft het potentieel om een immuunrespons
nieuw leven in te blazen bij patiënten waarbij progressie is opgetreden na
behandelingen met anti-PD-1/PD-L1. Het kan ook leiden tot langere responses bij
patiënten die nog niet eerder behandeld zijn met PD-1/PD-L1 checkpoint
inhibitors, wat uiteindelijk resulteert in een klinisch voordeel.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502774-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel A Dosis Escalatie:
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid, het karakteriseren van
dosis limiterende toxiciteiten en het bepalen van de maximaal tolereerbare
dosis (MTD) of de optimale biologische dosis (OBD) en een aanbevolen dosering
voor fases 2 studies van AZD7789 bij patiënten met gevorderde of
gemetastaseerde vaste tumoren.

Deel B Dosis Expansion:
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD7789 bij patiënten
met gevorderde of gemetastaseerde tumoren.
Het onderzoeken van de anti-tumor activiteit van AZD778 patiënten met
gevorderde of gemetastaseerde tumoren.

Dit is een first-time-in-human (FTIH), multi-centrische, open-label, dosis
escalatie en dosis expansie studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK,
farmacodynamiek en anti-tumor activiteit van AZD7789 bij volwassen patiënten
met gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker en andere vaste
tumoren. De studie bestaat uit 2 delen: Deel A dosis escalatie en deel B dosis
expansie. Aanvankelijk worden er patiënten met stadium IIIB en IV
niet-kleincellig longkanker ingesloten in de studie. Aanvullende tumortypen
kunnen later nog worden onderzocht en toegevoegd worden met behulp van een
amendement op het studieprotocol.

Ongeveer 192 patiënten ontvangen AZD7789 in de studie in ongeveer 20 sites
wereldwijd.

In deel A dosis escalatie worden ongeveer 8 dosis niveaus van AZD7789 in
ongeveer 41 patiënten met stadium IIIb en IV niet-kleincellig longkanker met
een PD-L1 tumor proportie score (TPS) <1% of >=1% die resistent zijn tegen een
anti-PD-1/PD-L1 behandeling onderzocht om de maximaal tolereerbare dosis of de
optimale biologische dosis en de aanbevolen dosering voor fase 2 studie te
bepalen.

Dosis verhoging voor de eerste 5 dosisniveaus van AZD7789 (2, 7, 22,5, 75 en
225 mg) worden uitgevoerd volgens een versneld titratie design bestaande uit 5
cohorten met 1 deelnemer. Dosis verhoging voor de volgende dosisniveaus (750,
1500 en 2000 mg) worden uitgevoerd volgens het modified toxicity probability
interval (mTPI-2) algoritme bestaande uit cohorten van minimaal 3 en maximaal
12 patiënten per dosisniveau.

Tussenliggende dosisniveaus (50, 150, 450, 1000, 1250 en 1750 mg) kunnen worden
onderzocht indien gewenst door nieuwe veiligheids, PK, farmacodynamiek,
biomarker en response gegevens.

Patiënten worden geëvalueerd voor dosis limiterende toxiciteiten (DLT)
gedurende een 21-dagen durende DLT-periode.

Deel B dosis expansie wordt gestart als de maximale tolereerbare dosis of de
optimale biologische dosis en een aanbevolen dosering voor fase 2 studies is
bepaald in deel A dosis escalatie. In deel B wordt de veiligheid,
verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en anti-tumoractiviteit van de aanbevolen
dosering van AZD7789 voor fase 2 studies onderzocht in 3 cohorten (cohort B1,
B2 en B3) zoals hieronder beschreven.

Cohort B1: Ongeveer 20 patiënten met stadium IIIB en IV niet-kleincellig
longkanker met PD-L1 expressie > 1%, die tenminste 1 eerdere behandellijn
hebben gehad en die anti-PD-1/PD-L1 IO verworven resistentie hebben.

Cohort B2: Ongeveer 20 patiënten met stadium IIIB en IV niet-kleincellig
longkanker met PD-L1 expressie > 50%, die geen eerder behandelingen hebben
gekregen voor gemetastaseerde ziekte inclusief IO therapie (IO naïef).

Cohort B3: Ongeveer 20 patiënten met stadium IIIB en IV niet-kleincellig
longkanker met PD-L1 expressie > 1%, die tenminste 1 eerdere behandellijn
hebben gehad en die anti-PD-1/PD-L1 IO verworven resistentie hebben. Cohort B3
en B1 zijn hetzelfde, alleen de dosering is verschillend.

Cohort B4: Ongeveer 20 patiënten met gevorderde of gemetastaseerde maagkanker
of kanker van de slokdarm-maag overgang, die ten minste één maar niet meer dan
twee eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen in de
gevorderde/gemetastaseerde setting, waarvan slechts één eerdere behandeling een
goedgekeurde anti-PD-1/PD-L1-therapie bevatte.

Deel A Dosis Escalatie: Oplopende dosis niveaus van AZD 7789 (2, 7, 22.5, 75, 225, 750, 1500, and 2000 mg) worden elke 3 weken intraveneus gegeven. Deel B Dosis Expansie: De aanbevolen dosering voor fase II studies wordt elke 3 weken intraveneus gegeven

Patiënten moeten vaker naar het ziekenhuis komen en de bezoeken duren langer.
Op meerdere dagen tijdens het onderzoek zullen patienten de volgende
handelingen onderdaag:
- Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis)
- ECHO/MUGA scan (LVEF)
- ECG
- Vitale functies (bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur,
ademhalingsfrequentie, SpO2)
- Lengte en gewicht
- ECOG performance status
- Lichamelijk onderzoek
- Bloed- en urine onderzoek
- Zwangerschapstest (indien van toepassing)
- AE/SAE
- CT/MRI tijdens de screening en gedurende de eerste 54 weken van het onderzoek
elke 6 weken en daarna elke 12 weken
- MRI hersenen (tijdens de screening en indien noodzakelijk daarna)
- Botscan (tijdens de screening en indien noodzakelijk daarna)
- Toediening van de studiemedicatie
- Tumor Biopt tijdens de screening en op cyclus 3 dag 1 (verplicht voor
patiënten in deel A van het onderzoek: dosis escalatie backfill cohorten)
- Tumor Biopt (optioneel tumor biopt tijdens progressie)

De bijwerkingen van AZD7789 zijn op dit moment niet volledig bekend. De
bijwerkingen hieronder kunnen optreden wanneer AZD7789 wordt toegediend aan
proefpersonen. De bijwerkingen zijn gebaseerd op informatie over geneesmiddelen
die op een vergelijkbare manier werken als AZD7789 en op proefdierstudies.

Immuun-gemedieerde bijwerkingen, die kunnen voorkomen omvatten, maar zijn niet
beperkt tot:
- Huidaandoeningen die uitslag, jeuk, verdikte vlekkerige plekken op de huid of
blaren veroorzaken.
- Colitis
- Hormonale afwijkingen: thryreoïditis, bijnierinsufficiëntie of diabetes
mellitus type 1
- Hepatitis
- Pneumonitis
- Myositis
- Verhoogde alvleesklierenzymen (inclusief amylase en lipase)
- Nefritis
- Myocarditis
- Encefalitis
Andere bijwerkingen zijn :
- Infusie-gerelateerde reacties, deze reacties omvatten koorts, koude
rillingen, spierpijn of gevoeligheid, misselijkheid, braken, jeuk, huiduitslag,
hoofdpijn, roodheid van de huid, zweten, versnelde hartslag,
ademhalingsproblemen, verlaagde bloeddruk, duizeligheid of een licht gevoel in
het hoofd.
- Anafylaxie
- Immuuncomplexziekte
- Cytokine release syndroom
- Cytokine storm syndroom
- Tumor lysis syndroom