First-in-human, open-label-dosisescalatieonderzoek met uitbreidingscohorten ter beoordeling van de veiligheid van GEN1047 bij onderzoeksdeelnemers met kwaadaardige solide tumoren

Er is een sterke onvervulde medische behoefte om nieuwe doeltreffende
therapieën te ontwikkelen voor patiënten met vergevorderde solide kankers bij
wie de ziekte niet langer reageert op de momenteel beschikbare therapieën.
GEN1047 (DuoBody®-CD3×B7H4) is een bispecifiek antilichaam (bsAb) dat door
T-cellen gemedieerde cytotoxiciteit van B7H4-positieve cellen induceert door
cluster van differentiatie (CD)3 op T-cellen te crosslinken met B7H4 die tot
expressie is gebracht op doelcellen. Het immuunregulerende molecuul B7H4 komt
tot expressie op verschillende solide kankers. Dit is een 'first-in-human'
(FIH), open-label, multinationaal, fase 1/2a-onderzoek ter beoordeling van de
veiligheid, preliminaire werkzaamheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek
van GEN1047. GEN1047 zal worden toegediend als een intraveneuze infusie (IV)
aan een populatie van patiënten met verschillende kwaadaardige solide tumoren
waarvan bekend is dat ze B7H4 tot expressie brengen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510722-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dosisexpansie:
• Evalueren van antitumoractiviteit op basis van responsbeoordelingscriteria
(RECIST v1.1)
• Vaststellen van RP2D (tenzij bepaald in het escalatiedeel)

Dit is een FIH, open-label, multinationaal, multicenter fase 1/2a-onderzoek ter
beoordeling van de veiligheid, PK, farmacodynamiek en preliminaire werkzaamheid
van GEN1047.

Het onderzoek bestaat uit twee opeenvolgende delen: dosisescalatie (fase 1) en
dosisexpansie (fase 2a). Bij de dosisescalatie krijgen de proefpersonen
oplopende doses GEN1047 toegediend. De incidentie van dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT's) wordt gecontroleerd om de maximaal getolereerde dosis
(MTD) en/of de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen. Tijdens de expansie
zal de preliminaire werkzaamheid van GEN1047 op de RP2D worden beoordeeld,
samen met de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en biomarkers.

Nederland neemt alleen deel aan de expansie (fase 2a).

GEN1047 zal worden toegediend als een IV-infuus aan een gemengde populatie van proefpersonen met solide tumoren.

Mogelijke voordelen: Het tumor-geassocieerd antigeen B7H4 komt tot expressie
in een verscheidenheid van solide kankers met een onvervulde medische behoefte.
Expressie op normale cellen is echter beperkt. GEN1047 (DuoBody-CD3×B7H4) is
een bsAb dat T-celgemedieerde cytotoxiciteit van B7H4-positieve tumorcellen
induceert, geassocieerd met CD4+ en CD8+ T-celactivering en cytokineproductie,
door CD3* op T-cellen en B7H4 op tumorcellen te crosslinken. Het crosslinken
van CD3* en B7H4 door GEN1047 kan therapeutische voordelen hebben bij patiënten
met geselecteerde solide tumoren in een vergevorderd stadium die verder zeer
beperkte behandelingsmogelijkheden hebben buiten palliatieve intentie.

Mogelijke risico's: GEN1047 is een experimenteel geneesmiddel waarvan de
veiligheidsgegevens alleen beschikbaar zijn uit niet-klinische studies; er is
geen informatie beschikbaar over de bijwerkingen van GEN1047 bij mensen. Op
basis van de tot dusver beschikbare informatie zijn de potentiële
veiligheidsrisico's gebaseerd op de bekende werkingswijze van GEN1047, evenals
op niet-klinische bevindingen. Beschikbare klinische veiligheidsgegevens van
andere stoffen die in contact komen met T-cellen suggereren dat het cytokine
release syndroom (CRS) een frequente (>50%) bijwerking is. CRS leidt tot een
welomschreven reeks van symptomen, waaronder koude rillingen, koorts, hypoxie
en hypotensie. Bovendien treedt dit syndroom acuut op (bij intraveneuze
toediening). Immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)
is een aparte manifestatie van dezelfde pathofysiologie die geassocieerd wordt
met geactiveerde T-cel-gemedieerde cytokine-afgifte. Het treedt meestal
tegelijk met of na het begin van CRS op en kan tijdelijk de cognitieve functie,
de spraak en het bewustzijnsniveau beïnvloeden (Lee et al., 2019). CRS en ICANS
kunnen worden beperkt door 1) premedicatie, waaronder koortswerende middelen,
corticosteroïden en antihistaminica, en 2) een priming-dosis, gedefinieerd als
een dosis van de betrokken verbinding die lager is dan de 'volledige' of
daaropvolgende doses. Verplichte ziekenhuisopnames van korte duur maken
nauwkeurige observatie van met GEN1047 behandelde proefpersonen mogelijk
gedurende de periode waarin CRS kan optreden. De behandeling van CRS en ICANS
omvat IV-hydratatie, zuurstof, corticosteroïden en de interleukine
(IL)-6-signaalwegantagonist tocilizumab. De identificatie van potentiële
risico's en de strategieën voor risicobeperking voor GEN1047 zijn nader
toegelicht in tabel 2-2 van het protocol.

Naast de bovengenoemde strategieën ter beperking van het potentiële risico op
CRS en ICANS, zullen meerdere onafhankelijke veiligheidsgroepen, zoals het Dose
Escalation Committee (DEC) en het veiligheidscomité van de opdrachtgever, de
gegevens van dit onderzoek beoordelen. De mogelijkheid van het aanvullende
voordeel met beheersbare toxiciteit wijst erop dat GEN1047 moet worden
toegediend aan patiënten met een hoge onbeantwoorde behoefte, waaronder
patiënten met solide maligniteiten die alle beschikbare SOC-therapieën hebben
doorlopen en daarom niet in aanmerking komen voor deze therapieën. Alle
patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, worden gecontroleerd door
gekwalificeerde zorgverleners. Deze zorgverleners zullen zorg verlenen en de
respons van de patiënt op GEN1047 evalueren, zowel in termen van veiligheid als
werkzaamheid.