Het vroegtijdig opsporen van recidief pancreascarcinoom na eerdere resectie met behulp van een gestandaardiseerde postoperatieve follow-up: een internationale gerandomiseerde klinische trial door de Dutch Pancreatic Cancer Group

Pancreascarcinoom neemt binnen de kanker-gerelateerde sterfte de vierde plaats
in bij zowel mannen als vrouwen. Voor patiënten met een lokale, resectabele
tumor biedt radicale resectie in combinatie met (neo)adjuvante chemotherapie de
beste kansen op lange-termijn overleving. Zelf na radicale resectie ontwikkelen
bijna alle patiënten een lokaal/systemisch recidief pancreascarcinoom, waarvan
de meeste patiënten binnen 2 jaar. Hierdoor is pancreascarcinoom geassocieerd
met een slechte prognose, waarbij na 5 jaar na resectie slechts 12-27% van de
patiënten nog in leven is.

Omtrent de behandeling van teruggekeerd (recidief) pancreascarcinoom is, in
tegenstelling tot een primair PDAC, nog veel onduidelijk en op dit moment is
palliatieve chemotherapie of best supportive care in Nederland de standaard.
Het gebrek aan effectieve behandelopties bij een recidief pancreascarcinoom, in
het kader van kwaliteit van leven of overleving, heeft geleid tot twijfel over
het nut van het actief opvolgen van patiënten na de operatie (follow-up) om
terugkeer van ziekte vroegtijdig op te sporen. In de meeste Europese landen,
waaronder Nederland, bestaat er geen gestandaardiseerde follow-up na een PDAC
resectie. Bovendien bestaan de huidige richtlijnen met betrekking tot follow-up
op de ervaringen van experts en is er geen overeenstemming over de manier
waarop controles moeten plaatsvinden.

De ontwikkeling van nieuwe behandelmogelijkheden, zoals FOLFIRINOX
chemotherapie en hoge precisie bestraling (radiotherapie), heeft echter geleid
tot een toegenomen belangstelling in het vroeg vaststellen van een recidief.
Uit onderzoek is gebleken dat behandeling bij een selecte groep patiënten zou
leiden tot overlevingswinst en betere ziektecontrole. Dit lijkt met name te
gelden voor patiënten bij wie een recidief middels routinematige beeldvorming
wordt vastgesteld voordat zij klachten hebben (asymptomatisch). Waarschijnlijk
komt dit doordat deze patiënten nog een betere conditie en minder uitgebreide
ziekte hebben dan patiënten bij wie een recidief wordt vastgesteld in een later
stadium, als er wel klachten zijn. Daarnaast leidt gestandaardiseerde follow-up
mogelijk tot betere symptoomgerichte behandeling en een betere kwaliteit van
leven.
Wereldwijd wordt een gestandaardiseerde follow-up dan ook toenemend aanbevolen
en is in veel internationale expertcentra al standaardbehandeling.

Middels de RADAR-PANC trial willen we onderzoeken of gestandaardiseerde
follow-up met serum tumor marker testen en geroutineerde beeldvorming, in
tegenstelling tot niet-gestandaardiseerde follow-up, de algehele overleving
van patiënten na een PDAC resectie in Nederland verbeterd. Daarnaast worden de
gevolgen van gestandaardiseerde follow-up op de kwaliteit van leven en
additionele (experimentele) behandeling in deze studie onderzocht.

Met gestandaardiseerde follow-up worden patiënten met een recidief
pancreascarcinoom mogelijk in een vroeger stadium gediagnosticeerd.
Waarschijnlijk hebben deze patiënten een betere conditie en beperktere ziekte,
waardoor zij mogelijk vaker (experimentele) behandeling kunnen ondergaan. Dit
kan een gunstig effect hebben op de ziektecontrole en overleving.

De RADAR-PANC trial is een gerandomiseerde trial volgens het Trials within
Cohorts (TwiCs) design, opgezet binnen reeds bestaande landelijke prospectieve
cohorten (Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP, United Kingdom (UK) Pancreas
Cancer: Observations of Practice and survival; PACOPS). De RADAR-PANC zal
worden verricht binnen alle Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) geaffilieerde
centra. Met dit design is bij andere landelijke cohorten reeds positieve
ervaring opgedaan, zoals bij het Prospectief Landelijk ColoRectaal Carcinoom
cohort (darmkanker; PLCRC).

Wanneer patiënten deelnemen aan het PACAP of PACOPS-cohort worden zij gevolgd
en behandeld volgens de huidige, niet-gestandaardiseerde praktijk. Om te
onderzoeken of gestandaardiseerde follow-up survival verbetert, wordt een
subgroep patiënten uit het PACAP of PACOPS-cohort die geschikt zijn voor
deelname aan de studie gerandomiseerd. Deze subgroep bestaat uit patiënten met
histologisch bewezen macroscopisch radicale PDAC resectie (R0-R1). Patiënten
die deelnemen aan de PREOPANC-2 trial worden geëxcludeerd gezien deze patiënten
reeds gestandaardiseerde follow-up ondergaan in het kader van de studie. De
patiënten uit deze subgroep worden vervolgens gerandomiseerd in twee groepen:
50% loot voor niet-gestandaardiseerde follow-up volgens de huidige standaard
(controle-arm) en 50% loot voor een gestandaardiseerde follow-up volgens ons
studie-protocol. Alleen de patiënten die loten voor de interventiearm worden
benaderd voor deelname. Studiegerelateerde follow-up zal plaatsvinden na 3, 6,
9, 12, 15, 18, 21 en 24 maanden gedurende de eerste twee jaar postoperatief.

Het follow-up schema van deze studie is gebaseerd op de huidige richtlijn van
de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) betreffende follow-up na PDAC
resectie. Voor de eerste twee jaar na resectie wordt driemaandelijkse klinische
evaluatie, bepaling van tumormarkers in het bloed en CT-beeldvorming van
borstkas en buik met intraveneus contrast verricht. Wanneer een CT-scan
verdacht is voor recidiefziekte zonder dat tumormarkers zijn verhoogd kan een
PET-CT worden verricht. Als onderdeel van de PancreasParel worden tijdens elk
follow-up bezoek extra bloedsamples afgenomen voor verder onderzoek. Tijdens
elk bezoek wordt de kwaliteit van leven onderzocht, welke reeds
gestandaardiseerd wordt onderzocht middels de Patient Reported Outcome Measures
(PROMs) als onderdeel van het PACAP of PACOPS-cohort van de DPCG.

Bij terugkeer van ziekte zal de keuze voor eventuele behandeling in beide
groepen worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdbehandelaar en de wens van
de patiënt. Volgens de huidige standaard is dit best supportive care of
palliatieve chemotherapie. Echter kunnen, volgens het TwiCs design, alle
patiënten met een recidief PDAC worden benaderd om deel te nemen aan nieuwe
trials betreffende behandelmogelijkheden voor recidiefziekte. In Nederland,
binnen de DPCG, worden hiertoe op dit moment verschillende radiotherapeutische
en oncologische studies geïnitieerd.

Er worden geen bijwerkingen van de interventie verwacht, gezien het
veiligheidsprotocol van de radiologieafdeling zal worden gevolgd. Bij het maken
van een CT-scan wordt de patiënt blootgesteld aan röntgenstraling. Echter zal
dit geen schadelijke gevolgen hebben gezien de korte levensverwachting van de
studiepopulatie. Verder kan gestandaardiseerde follow-up zorgen voor een daling
van de kwaliteit van leven gezien recidiefziekte wordt gediagnosticeerd in
afwezigheid van symptomen en de impact op de overleving nog onbekend is.
Daarnaast kunnen patiënten stress ervaren als gevolg van hun follow-up
afspraken. Patiënten die gerandomiseerd worden voor de gestandaardiseerde
follow-up zullen uitvoerig worden ingelicht over deze risico's middels een
schriftelijk informed consent formulier. Op deze manier kunnen zij een
weloverwogen beslissing nemen aangaande de deelname in de interventiearm. Deze
informatie zal in samenwerking met de Nederlandse patiëntenvereniging voor
pancreascarcinoom 'Living with Hope' worden gedefiniëerd.
Potentiele voordelen van deelname zijn de mogelijkheid om adjuvante
(experimentele) behandelingen te ondergaan, een verbeterde overleving, betere
symptoomdetectie en behandeling en de werving van patiënten voor studies naar
de diagnose en behandeling van PDAC.