Conversie van gelokaliseerde naar systemische auto-immuniteit in de huid

In deze studie streven we ernaar de immunologische mechanismen te identificeren
die ten grondslag liggen aan het doorbreken van tolerantiecontrolepunten bij
systemische lupus erythematosus (SLE).
Auto-immuunziekten worden gekenmerkt door verstoorde functie van het
immuunsysteem waarbij een immuunrespons wordt opgezet tegen het eigen weefsel
dat ziekte veroorzaakt. Veel auto-immuunziekten worden door auto-antilichamen
gemedieerd, wat betekent dat antilichamen weefselontsteking en -beschadiging
veroorzaken. Antilichamen worden geproduceerd door plasmacellen, het terminale
differentiatiestadium van B-cellen. Systemische lupus erythematosus (SLE) is
een prototypische auto-immuunziekte waarbij auto-antilichamen systemische
ontsteking en schade veroorzaken.
Bij gezonde personen wordt de productie van auto-antilichamen voorkomen in een
proces dat immuuntolerantie wordt genoemd. Tolerantie in B-cellen bestaat uit
verschillende controlepunten tijdens de ontwikkeling van B-cellen. Een
tolerantiecontrolepunt wordt gedefinieerd als het stadium in de ontwikkeling
van B-cellen waarin een blokkering van de rijping optreedt. Hoewel de
controlepunten voor tolerantie in de vroege ontwikkeling van B-cellen vrij goed
zijn gekarakteriseerd, zijn de controlepunten na activering van B-cellen nog
niet gedefinieerd en begrepen, hoewel ze cruciaal zijn bij de preventie van
auto-immuunziekten.
Hoewel ontwikkelingen in de afgelopen jaren hebben geleid tot identificatie van
B-celactiveringsroutes met verhoogde activiteit bij SLE, is niet goed begrepen
hoe en waar de tolerantie bij SLE wordt verbroken, vanwege een gebrek aan
toegang tot een vroege of pre-ziektetoestand.
In deze studie stellen we een nieuwe benadering voor door de overgang van
cutane lupus erythematosus (CLE) naar systemische ziekte (SLE) te bepalen. CLE
is een huidaandoening die kan optreden als geïsoleerde ziekte die beperkt is
tot de huid. Echter, afhankelijk van het CLE-subtype ontwikkelt tot 40% van de
CLE-patiënten zich tot SLE, en kan dus worden gebruikt als een unieke
benadering om de ontwikkeling van systemische auto-immuniteit te bestuderen.
We veronderstellen dat de huid een eerste plaats is waar B-celcontrolepunten
worden verbroken, maar nog steeds lokaal opgesloten in CLE. Rijping van de
immuunrespons in de huid kan uiteindelijk leiden tot systemische ziekte (SLE).

In dit onderzoek willen we daarom de cutane B-celrespons in patiënten met
geïsoleerde CLE (alleen CLE) en patiënten met systemische en huidziekte
(SLE/CLE) in detail karakteriseren.
Primaire doelstellingen:
1. Karakteriseren van autoreactieve B-cellen in CLE en SLE
2. Identificeren van de mechanismen voor de doorbraak van B-celtolerantie en
plasmaceldifferentiatie bij de overgang van CLE naar SLE

Dit is een interventionele, cross-sectionele studie in één centrum waarin
biomateriaal (sera, plasma, PBMC's, huidbiopten) op een enkel tijdstip van de
patiënten zal worden verzameld.

In dit onderzoek worden biopten en bloed afgenomen in combinatie met een
routinebezoek aan onze kliniek. Geïsoleerde immuuncellen zullen worden
geanalyseerd met behulp van spectrale flowcytometrie, in vitro culturen en
single cell RNA sequencing om een uitgebreid overzicht te construeren van
moleculaire veranderingen van B-cellen van SLE- en CLE-patiënten.

Bij 25 patiënten met geïsoleerde CLE en bij 25 patiënten met gecombineerde
CLE/SLE zal perifeer bloed worden afgenomen.
Van deze patiënten zullen vier huidbiopten worden genomen: (2 x 4 mm)
onaangetaste huid en (2 x 4 mm) aangetaste huid voor beide groepen (25 in elke
groep).

Bij een routinebezoek aan de kliniek worden twee huidbiopten van vier mm
genomen van de laesiehuid en de niet-laesiehuid. Bij deze aanpak zijn geen hoge
risico's te verwachten. Er is slechts een (zeer laag) risico (<5%) op een
wondinfectie na biopsie. Voor dit onderzoek wordt geen direct voordeel van
deelname verwacht.