Een wereldwijd, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label fase 1b/3-onderzoek ter vergelijking van behandeling met RYZ101 met standaardbehandeling (standard of care, SoC) bij proefpersonen met inoperabele, gevorderde, somatostatine-receptorexpressie (SSTR+), goed gedifferentieerde gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET's) die progressie vertoonden na eerdere behandeling met 177Lu-gelabelde somatostatine-analoog (177Lu-SSA) (ACTION-1)

Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET's) zijn een groep
van biologisch en klinisch heterogene en relatief indolente neoplasmata die
ontstaan **in secretoire cellen van het neuro-endocriene systeem in het
maagdarmkanaal (GI-NET's) en pancreas (p-NET's) (Cives en Strosberg, 2018;
Cives et al. 2020).

GEP-NET's zijn levensbedreigende tumoren die vaak gepaard gaan met slopende
hormonale symptomen. De enige curatieve behandeling voor patiënten met GEP-NET
is chirurgische resectie; echter, slechts een minderheid van de proefpersonen
is vroeg genoeg aanwezig voor volledige chirurgische resectie; zie Sectie 2.1
voor details.

Deel 2 zal de veiligheid en werkzaamheid van RYZ101 evalueren in vergelijking
met de door de onderzoeker geselecteerde SoC-therapie bij proefpersonen met
inoperabele, geavanceerde, goed gedifferentieerde SSTR+ GEP-NET's die
progressie vertoonden na behandeling met 177Lu-SSA.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509334-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit onderzoek heeft als doel het bepalen van de veiligheid, farmacokinetiek
(PK) en aanbevolen fase 3-dosis (recommended phase 3 dose, RP3D) van RYZ101 in
deel 1, en de veiligheid, werkzaamheid en PK van RYZ101 vergeleken met door de
onderzoeker geselecteerde standaardbehandeling in deel 2, bij proefpersonen met
inoperabele, gevorderde, goed gedifferentieerd, gastro-enteropancreatische
neuro-endocriene tumoren (GEP-NET's) met expressie van somatostatine-receptor
(SSTR+), die progressie hebben vertoond na behandeling met
somatostatine-analoog met Lutetium 177-label (177Lu-SSA), zoals 177Lu-DOTATATE
of 177Lu-DOTATOC (177Lu-DOTATATE/TOC) of 177Lu met hoge affiniteit
[HA]-DOTATATE.
Het doel van het deelonderzoek met PK en elektrocardiogram (ECG) is het
beoordelen van de PK en cardiale veiligheid van RYZ101 in een subgroep van
proefpersonen die in deel 2 van het onderzoek zijn gerandomiseerd naar RYZ101.

Dit is een wereldwijd, gerandomiseerd, open-label onderzoek in meerdere centra
bestaande uit 2 delen (deel 1 [fase 1b] gevolgd door deel 2 [fase 3]) naar
RYZ101, een actinium 225 radioactief gelabeld somatostatine analoog (SSA) voor
injectie. Deel 1 is een niet-gecontroleerd onderzoek met de-escalatie van de
dosis, om de veiligheid te bevestigen en de RP3D van RYZ101 te bepalen, op
basis van de Bayesiaanse-opzet met optimaal interval (Bayesian optimal
interval, BOIN) (Liu en Yuan 2015;
Yuan et al. 2016) met een doeltoxiciteitspercentage van 25%. De eerste dosis
komt overeen met het dosisbereik dat in het pilotonderzoek werd beoordeeld door
Ballal, Bal en collega's (Ballal et al. 2020; Bal et al. 2021). Het doel van de
gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-beoordeling is het beoordelen van de
voordelen van progressievrije overleving (PFS) van RYZ101 ten opzichte van
standaardbehandeling, bij proefpersonen met SSTR+ GEP-NET die progressie hebben
vertoond na behandeling met 177Lu-SSA.

Deel 2 is een gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek om te bepalen of
behandeling met RYZ101 de PFS verlengt, beoordeeld aan de hand van geblindeerde
onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) (primaire doelstelling) en totale
overleving (OS; belangrijkste secundaire doelstelling) vergeleken met
standaardbehandeling bij proefpersonen met SSTR+ GEP-NET, die progressie hebben
vertoond na behandeling met 177Lu-SSA. Ongeveer 210 proefpersonen worden
gerandomiseerd in een evenwichtige 1:1-verhouding om RYZ101 te krijgen, eenmaal
Q8W toegediend op de RP3D gedurende maximaal 4 cycli of volgens de in het
protocol toegestane standaardbehandeling (geselecteerd door de onderzoeker
voorafgaand aan de randomisatie), toegediend volgens de lokale etikettering;
zie afbeelding 1-2. Randomisatie wordt gestratificeerd naar tijdsduur tussen de
laatste dosis 177Lu-SSA en eerste ziekteprogressie na deze behandeling (< 12
maanden vs. >= 12 maanden), naar anatomische locatie van de primaire tumor
(maag-darmkanaal [GI-tract] vs. alvleesklier) en naar behandeling met
langwerkende SSA (octreotide 20-30 mg elke 4 weken [Q4W] of lanreotide 120 mg
Q4W) bij de baseline, die in het onderzoek blijven (ja vs. nee). De cumulatieve
maximale dosis RYZ101 in deel 2 is 40.800 kBq of 1.102 µCi (85 kg x 120 kBq/kg
x 4 dosissen in totaal) op basis van klinische ervaring met 225Ac-DOTATOC
(Kratochwil et al. 2021). Proefpersonen met een lichaamsgewicht van <= 45 kg
krijgen RYZ101 in een dosis die wordt berekend op basis van een minimaal
lichaamsgewicht van 45 kg. Dit is gebaseerd op klinische ervaring met 5
patiënten van onder de 50 kg die werden behandeld met 225Ac-DOTATATE (Bal et
al. 2021; Gegevens in archief).
Tijdens de behandelingsperiode ondergaan proefpersonen elke 12 weken ±7 dagen
vanaf de randomisatiedatum (ongeacht de onderbreking van het geneesmiddel) tot
het moment van centraal bevestigde ziekteprogressie (disease progression, PD),
radiografische beoordelingen (door lokale computertomografie [CT]/magnetische
resonantiebeeldvorming [MRI]). Ziekteprogressie en tumorrespons worden
beoordeeld door BICR en door de onderzoeker, aan de hand van de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al.
2009). Proefpersonen moeten de aan hen toegewezen behandeling blijven krijgen
tot centrale bevestiging van PD. De behandeling van de proefpersoon is
gebaseerd op de beoordeling van de ziekte door de onderzoeker. Proefpersonen
die stoppen met het onderzoeksmiddel als gevolg van radiografische PD,
bevestigd door BICR, worden tot het einde van het onderzoek ongeveer elke 6
maanden opgevolgd (telefonisch of bezoek aan de praktijk) voor
overlevingsstatus, bijwerkingen/ernstige bijwerkingen waarvan wordt aangenomen
dat ze verband houden met de onderzoeksbehandeling, bijwerkingen van speciaal
belang, beoordeling van laboratoriumwaarden (mag lokaal worden uitgevoerd),
ontwikkeling van secundaire maligniteit en informatie over volgende
antikankerbehandeling. Daarnaast zullen proefpersonen elke 12 weken **7 dagen
CT-/MRI-scans blijven ondergaan, tot door de onderzoeker beoordeelde
radiografische progressie na de eerstvolgende antikankerbehandeling.
Proefpersonen die stoppen met het onderzoeksmiddel om andere redenen dan PD
bevestigd door BICR of de start van een volgende antikankerbehandeling, zullen
elke 12 weken ±7 dagen lokale CT/MRI-beoordelingen blijven ondergaan tot
radiografische PD bevestigd door BICR. Daarna zullen deze proefpersonen
ongeveer elke 6 maanden worden gevolgd voor overlevingsstatus,
bijwerkingen/ernstige bijwerkingen die geacht worden verband te houden met de
onderzoeksbehandeling, bijwerkingen van speciaal belang,
laboratoriumbeoordelingen (mag lokaal uitgevoerd worden), ontwikkeling van
secundaire maligniteit en gebruik van volgende antikankerbehandeling tot het
einde van het onderzoek. Daarnaast zullen proefpersonen elke 12 weken **7 dagen
CT-/MRI-scans blijven ondergaan, tot door de onderzoeker beoordeelde
radiografische progressie na de eerstvolgende antikankerbehandeling. Na
radiografische PD bevestigd door BICR kunnen proefpersonen die gerandomiseerd
zijn naar de behandelgroep met standaardbehandeling in aanmerking komen om over
te stappen en RYZ101 te krijgen. Deze proefpersonen worden opgevolgd voor
veiligheids- en overlevingsstatus, evenals voor door de onderzoeker beoordeelde
radiografische progressie.
De EuroQol Group 5-Dimension Questionnaire, 5-level versie (EQ-5D-5L), de
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
kernvragenlijst over kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30) en de
EORTC-vragenlijst over kwaliteit van leven bij gastro-intestinale
neuro-endocriene tumoren (QLQ-GI-NET21) worden gebruikt om de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van proefpersonen te
beoordelen.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (independent data monitoring
committee, IDMC) zal de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beoordelen bij de
tussentijdse analyses. Daarnaast zal de IDMC de veiligheidsgegevens periodiek
controleren tijdens regelmatig geplande bijeenkomsten, volgens een vooraf
gespecificeerd IDMC-handvest.
Met uitzondering van proefpersonen die deelnemen aan het PK- en
ECG-deelonderzoek (zie hieronder), ondergaan alle proefpersonen die in bepaalde
centra zijn gerandomiseerd naar RYZ101 (geselecteerde centra met de
mogelijkheid om de vereiste PK-analyses uit te voeren) ook een beperkte afname
van PK-bloedmonsters, volgens het schema beschreven in tabel 1-2.

De geschatte duur van het onderzoek is ongeveer 7 jaar (geschat van januari 2022 tot januari 2029). In deel 2 gaat de opvolging van de proefpersoon door, gedurende 5 jaar nadat de laatste proefpersoon werd gerandomiseerd of tot in totaal 130 sterfgevallen zijn opgetreden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. RYZ101 wordt geleverd als een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing in een injectieflacon met één dosis voor intraveneus (i.v.) infuus, Q8W toegediend, voor een totaal van 4 infusen. Gedetailleerde instructies voor i.v.-infuus van RYZ101 vindt u in de apothekershandleiding. Gelijktijdige aminozuren (met arginine en lysine) worden bij elke toediening van RYZ101 toegediend ter bescherming van de nieren, te beginnen 30 minuten vóór het infuus met RYZ101 gedurende in totaal ten minste 4 uur, in overeenstemming met de lokale praktijk en in overeenstemming met de etikettering. Instructies voor het bewaren en hanteren van RYZ101 en gelijktijdige toediening van aminozuren vindt u in de apothekershandleiding.

Wat zijn de mogelijke ongemakken van metingen tijdens het onderzoek?
- Bloedafname: Bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een
bloeduitstorting krijgen.
- Tumorbiopsie: Voor patiënten die een vers tumormonster moeten afstaan,
omvatten de risico's een korte scherpe pijn van de naald die wordt gebruikt om
geneesmiddel te injecteren om de huid te verdoven. De biopsienaald zal een
doffe pijn veroorzaken. Er kan sprake zijn van bloeding, blauwe plekken,
zwelling, infectie of littekenvorming op de plaats van de biopsie. De plaats
waar het tumormonster wordt afgenomen moet mogelijk gehecht worden. De
hechtingen moeten door een onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker ongeveer 1
week na de biopsie worden verwijderd. De biopsieplaats moet bedekt, schoon en
droog gehouden worden totdat deze is genezen.
- Bloeddruk: Er wordt een opblaasbare manchet om uw arm geplaatst, en nadat u 5
minuten heeft gezeten, worden uw bloeddruk en hartslag door een machine
gemeten. Het opblazen van de manchet rond uw arm kan enig ongemak veroorzaken.
- Computertomografie (CT-scan): U moet stil op een tafel liggen en soms een
paar seconden uw adem inhouden om te voorkomen dat de beelden onscherp worden.
U kunt een licht zoemend, klikkend en fluitend geluid horen terwijl de
CT-scanner rond uw lichaam beweegt. U krijgt informatie over hoe u zich op deze
procedure kunt voorbereiden. Als onderdeel van de CT-scans kan het nodig zijn
om contrastmiddel via de mond te nemen en/of in uw ader te injecteren om
bepaalde organen en tumorplaatsen op de scan zichtbaar te maken. Dit
contrastmiddel kan een allergische reactie veroorzaken of uw nieren beschadigen.
- Multigated Acquisition Scan (MUGA)-scan: De radioactieve tracer die wordt
gebruikt tijdens een MUGA-scan is een diagnostische dosis straling die
vergelijkbaar is met de dosis die u zou krijgen tijdens een PET-scan (hieronder
beschreven). De radioactieve stof die u krijgt is veilig voor de meeste
mensen. Uw lichaam zal het binnen ongeveer 24 uur via uw nieren verwijderen.
- ECG: Kleine pleisters worden op uw borst, schouders en heupen geplaatst. Deze
kunnen plaatselijk wat irritatie veroorzaken en bij verwijdering enig ongemak
geven. Misschien moeten er in deze gebieden ook kleine plukjes van uw haar
worden weggeknipt.
- MRI-scan: Een MRI-scan is pijnloos en stelt u niet bloot aan röntgenstraling.
Sommige mensen kunnen zich angstig voelen door de nauwe ruimte in de machine of
door de luide, herhaalde geluiden die de machine maakt. Omdat de MRI-scan een
magnetisch veld gebruikt, wordt u gevraagd om alle soorten metaal uit uw
kleding en alle metalen voorwerpen uit uw zakken te verwijderen. Informeer de
onderzoeker als u metaal in uw lichaam heeft van een operatie, zoals een
hartpacemaker, kunstmatige hartkleppen, metalen implantaten zoals metalen
oorimplantaten, fragmenten van kogels, chemotherapie of insulinepompen of enig
ander metaal zoals metalen clips of ringen. De MRI-scanner maakt luide bonkende
geluiden tijdens het meten, dus er worden oordoppen of speciaal ontworpen
hoofdtelefoons gegeven om het geluid te verminderen. MRI-scans worden meestal
niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Tijdens de MRI-scan wordt u gevraagd
om op uw rug te gaan liggen op een tafel en u zult stil moeten blijven liggen
totdat de foto's zijn gemaakt. Een MRI-onderzoek duurt meestal minder dan een
uur. Als onderdeel van de MRI-scans kan het nodig zijn om contrastmiddel via de
mond te nemen en/of in uw ader te injecteren om bepaalde organen en
tumorplaatsen op de scan zichtbaar te maken. Dit contrastmiddel kan een
allergische reactie veroorzaken of uw nieren beschadigen.
- PET-scan: U krijgt informatie over wat u moet doen om u voor te bereiden op
uw PET-scan. U wordt bijvoorbeeld gevraagd om 4 tot 6 uur vóór uw afspraaktijd
niet te eten en alleen water te drinken. U krijgt een injectie in een ader in
uw arm of hand met een kleine hoeveelheid van een radioactieve merkstof (een
radioactieve stof die in uw lichaam wordt geïnjecteerd voorafgaand aan
beeldvorming die door de scanner in uw lichaam kan worden gedetecteerd). De
radioactieve merkstof verplaatst zich naar bepaalde delen van uw lichaam. Door
de gebieden te analyseren waar de radioactieve merkstof zich wel en niet
opbouwt, is het mogelijk om uit te zoeken hoe goed bepaalde lichaamsfuncties
werken en eventuele afwijkingen te identificeren. U wordt gevraagd om ongeveer
een uur vóór de scan stil te blijven liggen (aangezien bewegen en spreken
invloed kunnen hebben op waar de radioactieve merkstof naartoe gaat in uw
lichaam) en ook ongeveer 30 minuten tijdens de scan. U kunt tijdens de scan
zoemende of klikkende geluiden horen. Risico's zijn onder meer lokale pijn,
blauwe plekken, bloedingen, vorming van bloedstolsels en in zeldzame gevallen
kan een infectie optreden op de plaats waar de naald in de huid wordt geprikt
voor het injecteren van de radioactieve merkstof. Er bestaat een klein risico
op een allergische reactie op de geïnjecteerde radioactieve merkstof.
U mag een paar uur na deze scan geen nauw contact hebben met zwangere vrouwen,
baby's en jonge kinderen, omdat u dan licht radioactief zult zijn.