Behandeling van gestoorde nachtslaap op de intensive care met natriumoxybaat: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

Er bestaan sterke correlaties tussen slaapverstoring, systemische ziekte en
mortaliteit in intensive care patiënten. Hoewel de intensive care specifiek is
gericht op het behandelen van orgaanfalen, wordt de noodzaak van optimale
kwantiteit en kwaliteit van slaap vaak onderbelicht. Patiënten op de intensive
care lijden frequent aan ernstig verstoorde slaap met verstoorde circadiane
ritmes, verminderde nachtslaap en abnormale of afwezige diepe slaap. Slechte
slaapkwaliteit en -kwantiteit zijn beide geassocieerd met belangrijke negatieve
veranderingen in processen zoals immuniteit, stikstofbalans en longfunctie en
leiden op die manier tot slechtere uitkomsten in deze patiëntengroep. Daarnaast
vergroot het optreden van slaapverstoring de incidentie van intensive
care-gerelateerde post-traumatische stress, angsten, depressie en delier.
Vooral de verhoogde incidentie van delier is hierbij een probleem, gezien dit
een sterke associatie heeft met een verlengde opnameduur op de intensive care
en de ontwikkeling van post-intensive care cognitieve achteruitgang.

Een verstoorde nachtslaap op de intensive care wordt normaal gesproken
behandeld met benzodiazepinen, wat leidt tot een suboptimaal slaappatroon. Ook
stapelt deze medicatie in het lichaam en het brein met actieve metabolieten die
verminderde waakzaamheid overdag tot gevolg hebben, vooral bij patiënten met
een verminderde nierfunctie. Langere sedatie leidt tot langere mechanische
ventilatie en intensive care opnameduur. Verder is gebruik van benzodiazepinen
zelf sterk geassocieerd met het ontstaan van een delier op de intensive care en
worden algemeen meer en meer beschouwd als medicatie die zo mogelijk vermeden
dient te worden op de intensive care.

Propofol wordt ook frequent gebruikt voor slaapproblemen. Gebruik van dit dure
medicament leidt tot een suboptimaal slaappatroon. Daarnaast is het risico op
ernstige bijwerkingen, zoals mentale agitatie en het propofol infusiesyndroom,
aanwezig. Verder veroorzaakt propofol ongewilde vasodilatatie dat kan leiden
tot de noodzaak additionele vloeistoftherapie en/of vasopressoren te
introduceren.

Natriumoxybaat heeft een korte halfwaardetijd en heeft geen actieve
metabolieten. Het exacte werkingsmechanisme van natriumoxybaat is onbekend. Wel
is nachtelijke toediening van natriumoxybaat effectief, veilig en niet
verslavend gebleken in narcolepsie, fibromyalgie en het
alcoholonthoudingssyndroom. WIj verwachten dat natriumoxybaat net zoals in deze
patiëntengroepen leidt tot een meer fysiologisch slaapppatroon met meer diepe
slaap in vergelijken met geen behandeling of de standaardbehandeling met
benzodiazepines.

Evalueren van de werkzaamheid van natriumoxybaat (SXB) als een medische
interventie om een verstoorde nachtslaap bij patiënten op de intensive care te
behandelen.

Om de werkzaamheid van SXB op het verbeteren van de slaapkwaliteit en
-kwantiteit te onderzoeken, beogen we patiënten te includeren die lijden aan
verstoring van de slaap. Om de slaapkwaliteit op de intensive care te meten,
hebben we reeds een subjectieve slaapscore afgenomen door een verpleegkundige
geïntroduceerd in de klinische praktijk. Dit geeft de mogelijkheid
slaapklachten te kwantificeren en te vervolgen. Patiënten waarbij
slaapproblemen blijken, zijn kandidaat voor inclusie in deze studie. De
geïncludeerde patiënten worden vervolgens gerandomiseerd in één van twee
studiearmen: standaard therapie (temazepam) versus SXB gedurende drie
opeenvolgende nachten. Slaapscores en actigrafiegegevens worden verzameld, net
als een polysomnografie tijdens de tweede studienacht in beide groepen. Tijdens
de polysomnografie wordt ook een EEG-meting met een slaap hoofdband, een
lichtmeting en een geluidsintensiteitsmeting.

In deze pilot studie wordt een dubbelblind, dubbel-dummy opzet gebruikt (de studiemedicatie wordt hierbij verstrekt door de LUMC apotheek, de toediening is blind voor zowel verpleegkundige (en onderzoeker) als patiënt): Één groep ontvangt standaardtherapie met temazepam 1 x 20 mg om 22:00 uur en een placebo voor SXB om 22.00 uur en 02.00 uur. De andere groep krijgt 3.5 gram SXB om 22.00 uur en 02.00 uur (of 2 keer 2.0 gram bij verminderde leverfunctie gemeten als een meer dan drie keer verhoogde aPTT/PT of transaminasen ten opzichte van de bovengrens van de normale range), en een placebo voor temazepam om 22.00 uur. Patiënten worden vervolgens gevraagd te gaan slapen.

De last voor de patiënt bestaat vooral uit een nacht lang apparatuur voor de
polysomnografie aan zich verbonden te hebben, naast de slaapscores die elke
ochtend door een verpleegkundige worden afgenomen.
SXB wordt al gebruikt als een medicament om de slaap te verbeteren en
overmatige slaperigheid overdag tegen te gaan bij narcolepsiepatiënten, bij
patiënten met het alcoholonthoudingssyndroom en met fibromyalgie zonder dat het
in die patiëntgroepen zorgt voor ernstige bijwerkingen. Daarom verwachten wij
dat toediening van SXB op de goed gemonitorde intensive care omgeving slechts
kleine risico's met zich meebrengt. Verder is het zo dat de studie kort van
duur is. In een vorige studie werd SXB 5 nachten lang toegediend aan gezonde
vrijwilligers zonder ernstige bijwerkingen op korte of lange termijn. De
voordelen die gebruik van SXB potentieel kan bieden op het gebied van slaap,
maar ook overall outcome van opname op de intensive care overstijgen ons
inziens de risico's.
Ook zullen de verpleegkundigen uitgebreid getraind worden in de toediening van
SXB en de herkenning van mogelijke bijwerkingen van het middel. Verder is 24
uur per dag een onderzoeker of behandelend arts aanwezig in het geval er
problemen mochten optreden. Nieuw orgaanfalen, klinisch signficante afwijkingen
in laboratoriumwaarden (beoordeeld door de hoofdonderzoeker) en bijwerkingen
worden gerapporteerd.