In English:Primaire doelstelling:Evaluatie van de werkzaamheid van fremanezumab in vergelijking met placebo voor de preventieve behandeling van episodische migraine (CM)Secundaire doelstellingen:Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hoofdpijnen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid is de gemiddelde verandering ten
opzichte van de uitgangssituatie (uitgangsperiode van 28 dagen) wat betreft het
gemiddelde aantal dagen per maand met minstens matig-ernstige hoofdpijn tijdens
de periode van 12 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Secundaire uitkomstmaten
De uitkomstmaten voor veiligheid en verdraagbaarheid zijn als volgt:
• optreden van ongewenste voorvallen gedurende het onderzoek, inclusief lokale
reacties/pijn op de injectieplaats;
• afwijkende bevindingen met betrekking tot het standaard
12-afleidingenelektrocardiogram/-ecg;
• veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie wat betreft de metingen
van de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk, pols,
lichaamstemperatuur en ademhalingsfrequentie), lengte en gewicht;
• veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie wat betreft de uitslagen
van klinisch laboratoriumonderzoek (klinische chemie serum, hematologie,
stolling en urine);
• afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek;
• suïcide-ideatie en suïcidegedragingen op basis van bepaling met de
Columbia-beoordelingsschaal voor de ernst van suïcidaliteit (C-SSRS)
De secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid zijn als volgt:
• de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie
(uitgangsperiode van 28 dagen) wat betreft het gemiddelde aantal migrainedagen
per maand tijdens de periode van 12 weken na de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel;
• het percentage patiënten met minimaal een afname van 50% van het gemiddelde
aantal dagen per maand met minstens matig-ernstige hoofdpijn tijdens de periode
van 12 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie
(uitgangsperiode van 28 dagen) wat betreft het gemiddelde aantal dagen per
maand dat tijdens de periode van 12 weken na de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel medicatie voor acute hoofdpijn wordt gebruikt;
• de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie (dag 1) wat
betreft de score voor aan migraine gerelateerde beperkingen, op basis van
bepaling met de vragenlijst Pediatric Migraine Disability Assessment
(PedMIDAS), bij 12 weken na toediening van de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel;
• de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie (dag 1) wat
betreft de kwaliteit van leven, op basis van bepaling met de vragenlijst
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), bij 12 weken na toediening van de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• percentage patiënten bij wie zich gedurende het onderzoek antilichamen tegen
het onderzoeksgeneesmiddel (ADA's) vormen. Het effect van ADA's op de
veiligheid en werkzaamheid wordt geanalyseerd als dat mogelijk is op grond van
het aantal patiënten dat positief is voor ADA's.
Achtergrond van het onderzoek
Fremanezumab is een monoklonaal antilichaam (mAb), in de vorm van gehumaniseerd
immunoglobuline G2-delta a/kappa (IgG2-delta a/kappa), dat is verkregen uit een
muriene precursor. Fremanezumab bindt zich krachtig en selectief aan het
calcitoninegen-gerelateerd peptide (CGRP) en blokkeert als zodanig de binding
van beide CGRP-isovormen (α- en β-CGRP) aan de CGRP-receptor. Hoewel het
precieze werkingsmechanisme waarmee fremanezumab migraine voorkomt niet bekend
is, wordt verondersteld dat blokkering van CGRP-activiteit voorkomt dat het
trigeminussysteem wordt geactiveerd. Fremanezumab is zeer specifiek voor CGRP
en bindt zich niet aan de nauw verwante peptiden (adrenomedulline, amyline,
calcitonine en intermedine) uit dezelfde groep.
De kenmerken van de veiligheid en verdraagbaarheid van fremanezumab
(intraveneuze [i.v.] doses van 0,2 tot 2000 mg en subcutane [s.c.] doses van
225 tot 900 mg) en ook de kenmerken van het farmacokinetische profiel van 225
tot 900 mg s.c. en i.v. zijn naar tevredenheid bepaald in het fase
1-ontwikkelingsprogramma bij volwassenen.
Bovendien zijn in 2 fase 2b-onderzoeken en 3 fase 3-onderzoeken de veiligheid
en werkzaamheid van fremanezumab bij volwassenen met migraine aangetoond.
Binnen het geneesmiddelontwikkelingsprogramma voor pediatrische patiënten met
migraine is een open-label fase 1-onderzoek met toediening van één s.c. dosis
van 75 mg bij pediatrische patiënten met migraine in de leeftijd van 6 tot en
met 11 jaar (onderzoek TV48125-CNS-10141) reeds voltooid.
Migraine is een veelvoorkomende aandoening die zich kenmerkt door aanvallen van
hoofdpijn die vaak vergezeld gaan van symptomen zoals misselijkheid, fotofobie
of fonofobie.
Migraine wordt in de International Classification of Headache Disorders, 3de
herziening (ICHD 3) geclassificeerd op basis van de frequentie van de hoofdpijn
en wordt daarbij beschreven als episodische migraine (EM), die wordt
gedefinieerd als hoofdpijn die zich op minder dan 15 dagen per maand voordoet,
en als chronische migraine (CM), die wordt gedefinieerd als hoofdpijn die zich
gedurende minstens 3 maanden op minstens 15 dagen per maand voordoet, met
migrainekenmerken op minstens 8 dagen per maand (Headache Classification
Committee van de IHS 2013, Lipton en Silberstein 2015).
Tot de behandelingsopties voor migraine behoren niet-farmacologische,
biologisch-gedragsmatige strategieën en farmacologische strategieën. Topiramaat
is het enige middel dat is goedgekeurd voor profylactische behandeling van
migraine bij pediatrische patiënten, maar het is niet in alle regio's van de EU
goedgekeurd en mag alleen bij jongeren in de leeftijd van 12 tot met 17 jaar
worden gebruikt.
In het algemeen geldt voor geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor acute en
profylactische behandeling van migraine bij kinderen en voor geneesmiddelen die
zonder geregistreerde indicatie voor migraine bij kinderen met migraine worden
gebruikt, dat er weinig gegevens zijn die het gebruik van deze middelen
ondersteunen, dat patiënten bij gebruik van deze middelen frequent moeten
worden gecontroleerd of dat deze middelen gepaard gaan met ongewenste of
onverdraagbare bijwerkingen (Barnes 2015, Kacperski 2015). Er bestaat derhalve
een onvoorziene medische behoefte aan een veilige en effectieve profylactische
behandeling van EM en CM bij pediatrische patiënten.
Het doel van het onderzoek is om te bepalen of fremanezumab veilig en effectief
is bij de preventieve behandeling van migraine bij pediatrische patiënten met
CM.
Doel van het onderzoek
In English:
Primaire doelstelling:
Evaluatie van de werkzaamheid van fremanezumab in vergelijking met placebo voor
de preventieve behandeling van episodische migraine (CM)
Secundaire doelstellingen:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van fremanezumab bij de
preventieve behandeling van episodische migraine (CM):
- ter verdere ondersteuning van de werkzaamheid van fremanezumab in
vergelijking met placebo voor de preventieve behandeling van episodische
migraine (CM);
- ter evaluatie van de immunogeniciteit van fremanezumab en het effect van
antilichamen tegen dit geneesmiddel (ADA's) op de klinische uitkomsten bij
patiënten die worden behandeld met fremanezumab
Onderzoeksopzet
Dit is een 4 maanden durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen ter evaluatie van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 2 verschillende doseringen
(afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt) van subcutaan (s.c.)
fremanezumab en placebo. Er worden mannelijke en vrouwelijke patiënten (in de
leeftijd van 6 tot en met 17 jaar) in het onderzoek opgenomen.
Het onderzoek bestaat uit een bezoek voor het geschiktheidsonderzoek, een
uitgangsperiode van 28 dagen en een behandelperiode van 12 weken (84 dagen),
waarbij een laatste evaluatie bij week 12 plaatsvindt (bezoek bij beëindiging
behandeling [EOT-bezoek] ongeveer 4 weken [28 dagen] na de laatste dosis van
het onderzoeksgeneesmiddel).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de behandelgroep met fremanezumab of de behandelgroep met placebo: • maandelijkse s.c. toediening van fremanezumab; • maandelijkse s.c. toediening van de op fremanezumab gelijkende placebo De dosis van fremanezumab die dient te worden toegediend, hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt bij de randomisatie (bezoek 2): • Patiënten die >= 45,0 kg wegen, wordt maandelijks een s.c. dosis van 225 mg fremanezumab toegediend. • Patiënten die < 45,0 kg wegen, wordt maandelijks een s.c. dosis van 120 mg fremanezumab toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Vastgestelde risico's:
In verband met fremanezumab zijn de volgende risico's vastgesteld:
• verharding op de injectieplaats
• erytheem op de injectieplaats
• jeuk op de injectieplaats
• huiduitslag op de injectieplaats
• pijn op de injectieplaats
Geen van deze risico's zijn van invloed op het baten-risicoprofiel.
Belangrijk mogelijk risico:
Ernstige overgevoeligheidsreacties worden als een mogelijk risico van
behandeling met fremanezumab beschouwd. Er zijn niet-frequente voorvallen van
milde en matige geneesmiddelovergevoeligheid waargenomen (waarbij in het
klinische ontwikkelingsprogramma een gelijke incidentie voor fremanezumab en de
placebo is gezien), maar er hebben zich geen ernstige overgevoeligheidsreacties
en anafylaxie voorgedaan. Er kan echter niet worden uitgesloten dat zich in de
toekomst ernstige voorvallen kunnen voordoen. Raadpleeg de huidige IB,
onderdeel 7.5.5 voor verdere bijzonderheden.
Op grond van de beschikbare gegevens voor de werkzaamheid en veiligheid van
fremanezumab is het baten-risicoprofiel gunstig.
Algemene beoordeling van baten en risico's met betrekking tot dit onderzoek:
Op grond van het huidige veiligheidsprofiel en de huidige aangetoonde
werkzaamheid van de s.c. toedieningsvorm voor fremanezumab is de algemene
beoordeling van baten en risico's voor dit onderzoek gunstig.
Algemeen / deelnemers
145 Brandywine Parkway West Chester
Pennsylvania 19380
US
Wetenschappers
145 Brandywine Parkway West Chester
Pennsylvania 19380
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
a. Een mannelijke of vrouwelijke patiënt die op de dag van de randomisatie naar
het onderzoeksgeneesmiddel (IMP of placebo) in de leeftijd van 6 tot en met 17
jaar is.
b. De ouder(s) of wettelijk voogd(en) van de patiënt moet(en) het informatie-
en toestemmingsformulier ondertekenen en de patiënt moet instemming geven (in
overeenstemming met de plaatselijke wet- en regelgeving). Opmerking: In sommige
landen kunnen patiënten in de leeftijd van 15 tot en met 17 jaar het
informatie- en toestemmingsformulier ondertekenen; de ouder(s) of wettelijk
voogd(en) moeten echter worden geïnformeerd, volgens de plaatselijke wet- en
regelgeving.
c. De klinische voorgeschiedenis van de patiënt laat zien dat de patiënt
minimaal 6 maanden voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek te maken heeft
gehad met terugkerende hoofdpijn die past bij de diagnose migraine op basis van
de ICHD-3-criteria (Headache Classification Committee van de IHS 2013) en dat
de patiënt in elk van de 3 maanden voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek
(bezoek 1) <= 14 hoofdpijndagen per maand heeft gehad.
d. De patiënt of een ouder/verzorger heeft gedurende een uitgangsperiode van 28
dagen in een hoofdpijndagboek prospectief gegevens bijgehouden, waarbij ten
minste 4 migrainedagen en <= 14 hoofdpijndagen zijn genoteerd, en waarbij voor
de migrainedagen ten minste een van de volgende migrainekenmerken geldt:
- matig-intense of intense hoofdpijn die 2 uur of langer aanhoudt en die óf
kloppend/bonzend van aard is en zich voornamelijk éénzijdig manifesteert óf
erger wordt bij verrichting van normale activiteiten;
- hoofdpijn met symptomen die bij migraine worden gezien, zoals fotofobie,
fonofobie, buikpijn, misselijkheid of braken;
- hoofdpijn die door een aura wordt voorafgegaan, volgens de beschrijving in de
ICHD-3-criteria;
- hoofdpijn die is behandeld met een niet-steroïd anti-inflammatoir
geneesmiddel (NSAID), paracetamol, triptaan of een ergotaminepreparaat.
e. De patiënt heeft geen chronische hoofdpijn die elke dag aanwezig is. Met
betrekking tot dit specifieke onderzoek wordt chronische, dagelijks aanwezige
hoofdpijn operationeel gedefinieerd als < 4 hoofdpijnvrije dagen gedurende de
uitgangsperiode van 28 dagen.
f. Geen migrainepreventieve geneesmiddelen gebruiken of niet meer dan 2
migrainepreventieve geneesmiddelen gebruiken voor migraine of een andere
medische aandoening, zolang de dosis en het regime stabiel zijn geweest
gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1). Een
lijst van migrainepreventieve medicijnen die zijn toegestaan voor elke
aandoening voor de duur van de studie voor ongeveer 30% van de patiënten wordt
gepresenteerd in Bijlage C.
Opmerking: iemand wordt geacht geen migrainepreventieve medicijnen te gebruiken
als er ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken sinds het laatste gebruik
van de medicatie voorafgaand aan de screening (bezoek 1) of als er ten minste 4
maanden zijn verstreken sinds het laatste gebruik van Onabotulinium toxine A of
B voorafgaand aan de screening (bezoek 1). Het gebruik van andere middelen die
niet zijn opgenomen in Appendix C maar die worden gebruikt voor
migrainepreventie is toegestaan tijdens het onderzoek; deze patiënten worden
echter niet meegeteld voor de drempel van ongeveer 30% van de patiënten.
g. Vrouwtjes die postmenarchaal zijn of >=12 jaar mogen alleen worden
geïncludeerd als zij een negatieve bèta-Humaan choriongonadotrofine (β-
HCG)-test hebben bij baseline of steriel zijn.
h. Vrouwelijke patiënten die postmenarchaal of >= 12 jaar oud zijn en seksueel
actief zijn, moeten tijdens het onderzoek (d.w.z. vanaf het
geschiktheidsonderzoek) en tot 6 maanden na de laatste dosis van het IMP bij
hun mannelijke partners een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn bij vrouwelijke partners moeten
gedurende het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het IMP een
condoom gebruiken.
i. De patiënt/verzorger heeft tijdens de uitgangsperiode van 28 dagen het
elektronisch hoofdpijndagboek nageleefd door op minimaal 21 van de 28 dagen
hoofdpijngegevens in te voeren (heeft voor minimaal 75% het dagboek ingevuld).
j. De patiënt is in goede gezondheid, wat wordt bepaald aan de hand van afname
van een medische en psychiatrische anamnese, lichamelijk onderzoek, een
12-afleidingen-ecg en laboratoriumonderzoek (klinische chemie, hematologie,
serologie, stolling, urine).
k. De patiënt/verzorger moet gedurende het onderzoek bereid en in staat zijn om
te voldoen aan de vereisten voor het onderzoek en volgens de afspraken de
kliniek te bezoeken.
l. De patiënt weegt op de dag van de randomisatie naar het
onderzoeksgeneesmiddel (IMP of de placebo) minstens 17,0 kg.
m. De patiënt heeft bij het geschiktheidsonderzoek een body-mass index die ligt
in het bereik van de 5e tot en met 120% van de 95e percentiel, op basis van de
lokale norm.
n. De patiënt heeft voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek volgens het
Rijksvaccinatieprogramma alle aanbevolen en voor de leeftijd aangewezen vaccins
toegediend gekregen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
a. De patiënt heeft gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de dag van het
bezoek voor het geschiktheidsonderzoek voor de behandeling van migraine
medicatie met een opioïde (inclusief codeïne) of een barbituraat (inclusief
Fiorinal®, Fioricet® of een ander combinatiepreparaat met een barbituraat
[butalbital]) gebruikt.
b. Er is bij de patiënt gedurende de 2 maanden voorafgaand aan de dag van het
bezoek voor het geschiktheidsonderzoek voor de behandeling van migraine of voor
onverschillig welke aandoening in het hoofd-halsgebied een medische
interventie/medische techniek (bijv. geplande zenuwblokkade of transcraniële
magnetische stimulatie) toegepast.
c. De patiënt heeft een significante cardiovasculaire (variërend van een
congenitale hartafwijking tot trombo-embolische voorvallen), endocriene,
gastro-intestinale, genito-urinaire, hematologische, immunologische,
neurologische, lever-, oog-, long- of nieraandoening of complicaties van een
infectie, een en ander ter beoordeling van de onderzoeker.
d. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een klinisch significante
psychiatrische aandoening, ter beoordeling van de onderzoeker. Een
voorgeschiedenis van een suïcidepoging of een voorgeschiedenis van suïcidale
ideatie met een specifiek plan in de afgelopen 2 jaar moet worden uitgesloten.
e. De patiënt heeft een actieve infectie of heeft een
humaan-immunodeficiëntievirusinfectie, tuberculose, de ziekte van Lyme of
chronische hepatitis B of C, of een bekende actieve infectie met COVID-19 in de
medische voorgeschiedenis.
f. De patiënt heeft kanker of heeft kanker gehad.
g. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
h. De patiënt heeft overgevoeligheidsreacties op geïnjecteerde eiwitten
(waaronder monoklonale antilichamen [mAbs]), Stevens-Johnson syndroom, toxische
epidermale necrolyse in de medische voorgeschiedenis of gebruikt tegelijkertijd
lamotrigine.
i. De patiënt heeft in de 30 dagen (of de 90 dagen voor biologische
geneesmiddelen) of binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dag van het
bezoek voor het geschiktheidsonderzoek (de langste periode van deze perioden)
aan een ander onderzoek naar een IMP (of een medisch hulpmiddel) deelgenomen of
neemt momenteel deel aan een onderzoek naar een IMP (of een medisch hulpmiddel).
j. De patiënt is gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de dag van het bezoek
voor het geschiktheidsonderzoek behandeld met een mAb dat de activiteit van het
calcitoninegen-gerelateerd peptide (CGRP) blokkeert (erenumab, eptinezumab,
galcanezumab, fremanezumab).
k. De patiënt heeft eerder deelgenomen aan het farmacokinetische fase
1-onderzoek (onderzoek TV48125-CNS-10141).
l. In de uitgangssituatie is er volgens de onderzoeker bij de patiënt sprake
van een klinisch significante afwijkende bevinding met betrekking tot het
12-afleidingen-ecg.
m. In de uitgangsperiode van 28 dagen is er volgens de onderzoeker bij de
patiënt sprake van een significante afwijkende bevinding, waarbij het onder
meer kan gaan om waarden/bevindingen bij hematologisch, klinisch-chemisch
bloed- en urineonderzoek (testen met afwijkende waarden/bevindingen kunnen ter
verificatie worden herhaald).
n. In de uitgangsperiode van 28 dagen zijn bij de patiënt, met bevestiging door
een tweede test, de leverenzymen (alanine-aminotransferase [ALAT],
aspartaat-aminotransferase [ASAT], alkalische fosfatase [AF]) met meer dan 1,5
x de bovengrens van normaal (ULN) verhoogd of is er bij de patiënt vermoedelijk
sprake van levercelschade, die voldoet aan de criteria van de wet/vuistregel
van Hy.
o. In de uitgangsperiode van 28 dagen is er bij de patiënt sprake van een
serumcreatinine dat hoger is dan 1,5 x ULN, klinisch significante proteïnurie
(urinedipstick +4), een met de herziene Schwartz-formule (eGFR = [0,413k x
lengte]/serumcreatinine) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van < 75
ml/min/1,73 m2 of van gegevens die wijzen op een nieraandoening.
p. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik. De
definitie van alcohol- of drugsmisbruik, inclusiefmet inbegrip van marihuana,
is gebaseerd op het klinisch oordeel van de onderzoeker.
q. Volgens de onderzoeker kan de patiënt niet volledig aan het onderzoek
deelnemen of het onderzoek niet tot het eind doorlopen, om de volgende redenen:
- De patiënt is geestelijk of wettelijk onbekwaam of kan om de een of andere
reden geen instemming/toestemming geven.
- De patiënt zit vanwege een administratief of juridisch besluit in hechtenis
of wordt behandeld in een psychiatrische instelling.
- Er kan in geval van nood geen contact worden opgenomen met de patiënt/
verzorger.
- De patiënt heeft een andere aandoening, waardoor de patiënt volgens de
onderzoeker ongeschikt is voor opname in het onderzoek.
- De patiënt is een familielid van een onderzoeksmedewerker van het
onderzoekscentrum of van een medewerker van de opdrachtgever die direct bij het
onderzoek is betrokken.
r. De patiënt is kwetsbaar (wordt bijv. in hechtenis gehouden) op basis van een
ander criterium dan de leeftijd die is vereist om voor het onderzoek in
aanmerking te komen.
s. De patiënt is binnen een periode van 12 weken voorafgaand aan het
geschiktheidsonderzoek behandeld met een levend verzwakt vaccin (bijv.
intranasaal toegediend griepvaccin, het mazelen-, bof- en rubellavaccin). Als
het medisch noodzakelijk wordt tijdens het onderzoek mag de patient een
levendverzwakt vaccin krijgen.
t. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor
een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
u. De patiënt heeft hemiplegische migraine of heeft in het verleden
hemiplegische migraine gehad.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002055-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04458857 |
| CCMO | NL74047.056.20 |