Fase 2-onderzoek naar MK-6482 bij deelnemers met gevorderd niercelcarcinoom

1. Moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van lokaal
geavanceerde/gemetastaseerde RCC met clear-cell-component (met of zonder
sarcomatoïde kenmerken)
2. Heeft meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door BICR.
3. Dien een gearchiveerd tumorweefselmonster in of een nieuw verkregen
kernnaald- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder bestraald is.
FFPE-weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen
biopten hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
4. Heeft ziekteprogressie ervaren op of na het ontvangen van eerstelijns
systemische behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde RCC met
eerdere anti-PD-1/L1 + anti-CTLA4-combinatie of anti-PD-1/L1 + VEGF-gerichte
TKI-combinatie.
- PD-1/L1 checkpoint-remmer-gebaseerde combinatieregimes (met ofwel
VEGF-gerichte TKI ofwel anti-CTLA-4) behandelingsprogressie wordt gedefinieerd
door aan ALLE van de volgende criteria te voldoen:
o Heeft minstens 2 doses van een anti-PD-1/L1 mAb gekregen.
o Heeft radiografische ziekteprogressie getoond tijdens of na een
anti-PD-1/L1 mAb zoals beoordeeld door de onderzoeker.
- Als de deelnemer >1 eerder regime heeft ontvangen, moet er radiografische
ziekteprogressie na het meest recent ontvangen regime zijn aangetoond.
5. Heeft niet meer dan 3 eerdere systemische regimes gekregen voor lokaal
gevorderde of gemetastaseerde RCC.
6. Is man of vrouw, die ten minste 18 jaar oud is op het moment van
ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
7. Heeft een KPS-score van ten minste 70% [Karnofsky, D. A., et al 1948]
beoordeeld binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van
onderzoeksinterventie.
8. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan
met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 5 dagen
na de laatste dosis onderzoeksinterventie:
• Ze moeten zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun
gewenste en
gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange en aanhoudende basis) en akkoord
gaan om onthouding te blijven toepassen
OF
• Ze moeten ermee akkoord gaan om anticonceptie te gebruiken, tenzij
azoöspermie is bevestigd
(vasectomie of secundair aan medische oorzaak) zoals hieronder uiteengezet:
- Ze moeten akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom plus
partnergebruik van een extra anticonceptiemethode bij penis-vaginale
geslachtsgemeenschap met een
WOCBP die momenteel niet zwanger is.
• Mannelijke deelnemers moeten ook instemmen met het gebruik van mannencondoom
bij het uitvoeren van elke activiteit die de passage van ejaculaat toestaat
naar een andere persoon van
welk geslacht dan ook.
• Anticonceptiemiddelen door mannen moeten in overeenstemming zijn met de
plaatselijke regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor
deelnemers aan klinische
onderzoeken.
9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als ze niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden
is van toepassing:
• Is geen WOCPB
OF
• Is een WOCPB en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met
een faalpercentage van <1% per jaar), met een lage gebruikersafhankelijkheid,
of onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als haar gewenste en
gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis),
tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de
laatste dosis onderzoeksinterventie. De onderzoeker moet de kans op falen van
anticonceptiemethode beoordelen (d.w.z. niet-naleving, onlangs gestart) in
verband met de eerste dosis onderzoeksinterventie.
• Een WOCBP moet een negatieve uiterst gevoelige zwangerschapstest hebben
(urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 24 uur vóór de
eerste dosis onderzoeksinterventie.
• Als een urinetest niet kan worden bevestigd als negatief (bijv. een
dubbelzinnig resultaat), is een zwangerschapstest op serum vereist. In
dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het
resultaat van de zwangerschapstest op serum positief is.
• Aanvullende vereisten voor een zwangerschapstest tijdens en na de
onderzoeksinterventie
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van medische
voorgeschiedenis, menstruatie- voorgeschiedenis en recente seksuele activiteit
om het risico op opname van een
vrouw met een vroegtijdige niet-gedetecteerde zwangerschap te verminderen.
• Gebruik van anticonceptie door vrouwen moet in lijn zijn met lokale
voorschriften met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken.
10. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijk geïnformeerde toestemming voor/instemming met het
onderzoek. De deelnemer kan ook toestemming/instemming geven voor toekomstig
biomedisch onderzoek (Future Biomedical Research, FBR). De deelnemer kan echter
deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan FBR.
11. Heeft adequate orgaanfunctie, alle laboratoriumtests voor screening moeten
worden uitgevoerd binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie.

1. Een WOCBP met een positieve zwangerschapstest op urine binnen 24 uur
voorafgaand aan randomisatie (zie bijlage 5). Als de urinetest positief is of
niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest op serum
vereist.
2. Een van de volgende zaken is van toepassing:
- Heeft hypoxie zoals gedefinieerd door een pulsoximeter, die <92% in rust is,
of
- Vereist intermitterende aanvullende zuurstof of
- Vereist chronische aanvullende zuurstof.
3. Heeft een bekende extra maligniteit die vordert of waarvoor actieve
behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.
4. Heeft bekende metastasen in het CZS en/of carcinomateuze meningitis.
5. Heeft klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele angina
pectoris, acuut myocardinfarct <=6 maanden van dag 1 van de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel of volgens New York Heart Association klasse III of IV
congestief hartfalen. Medisch beheerste aritmie die stabiel is met medicatie is
toegestaan.
6. Heeft matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
7. Heeft koloniestimulerende factoren ontvangen (bijv. G-CSF, GM-CSF of
recombinant EPO) <=28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
8. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
9. Kan niet oraal toegediende medicatie inslikken of heeft een
gastro-intestinale aandoening die de absorptie beïnvloedt (bv. gastrectomie,
gedeeltelijke darmobstructie, malabsorptie).
10. Heeft een bekende overgevoeligheid of allergie voor het actieve
farmaceutische ingrediënt of een onderdeel van de onderzoeksinterventie
(MK-6482) formuleringen.
11. Heeft eerder een behandeling met MK-6482 of een andere HIF-2α-remmer
gekregen.
12. Heeft een type kleinmoleculaire kinaseremmer ontvangen (inclusief
experimentele kinaseremmer) <=2 weken vóór randomisatie.
13. Heeft een type systemische antikankerantilichamen gekregen (waaronder
experimenteel antilichaam) <=4 weken vóór randomisatie.
14. Heeft eerdere radiotherapie gekregen <=2 weken vóór de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle
bestralingsgerelateerde
toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben. Een uitwasperiode van 1
week is vereist
voor palliatieve bestraling (<= 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
15. Heeft <=3 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een zware
operatie ondergaan.
16. Krijgt momenteel sterke (fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne,
rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en
Sint-Janskruid) of matige (bv. bosentan, efavirenz, modafinil) inductoren van
CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet voor de duur van het onderzoek.
17. Neemt momenteel deel aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel, of
gebruikt
gebruikt momenteel een onderzoeksapparaat.
18. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
19. Heeft actieve TB.
20. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
21. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie.
22. Heeft een gekende voorgeschiedenis van HBV (gedefinieerd als
HbsAg-reactief) of bekend
actieve HCV-infectie (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt
gedetecteerd).
23. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige aanwijzingen op een aandoening,
behandeling of
afwijkende laboratoriumresultaten die de resultaten van het onderzoek en de
deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek
verstoren, of niet in het beste belang van de deelnemer zijn om deel te nemen,
naar mening van de behandelende onderzoeker.