Een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van bb2121 versus standaard behandelschema's bij proefpersonen met recidiverend en refractair multipel myeloom (RRMM) (KarMMa-3)

Achtergrond van de ziekte Multipel myeloom (MM, in Nederland ook wel ziekte van
Kahler genoemd) is een grotendeels ongeneeslijke bloedkanker die wordt
gekenmerkt door de klonale woekering van kwaadaardige plasmacellen in beenmerg
(BM) en gelokaliseerd op extramedullaire locaties, aangeduid als plasmacytomen
(Rajkumar, 2016). De belangrijkste klinische kenmerken van MM omvatten zowel de
abnormale woekering van plasmacellen in lokale organen/weefsels als de
pathologische monoklonale eiwitten die door de MM-cellen worden geproduceerd.
Deze klinische manifestaties bestaan uit onder andere infecties, bloedingen,
anemie, hypercalcie*mie, botpijn/-breuken (die direct verband houden met de
bot-/beenmergbetrokkenheid van MM-cellen) en nierschade en hyperviscositeit (in
verband met pathologische monoklonale eiwitten). Multipel myeloom bevindt zich
aan het agressieve uiteinde van een spectrum met aandoeningen die
plasmaceldyscrasiee*n (PCD) worden genoemd, en wordt vaak gedurende
maanden/jaren voorafgegaan door een asymptomatische aandoening die bekend staat
als monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS) (Rajkumar, 2016).
Multipel myeloom is de oorzaak van ongeveer 10% tot 15% van alle hematologische
maligniteiten, kent een globale incidentie van ongeveer 120.000 gevallen per
jaar (Ludwig, 2014), en treft hoofdzakelijk ouderen. De mediane leeftijd bij
aanvang is 66 jaar. De ziekte is zeer zeldzaam bij patie*nten jonger dan 30
jaar (Moreau, 2013; Rajkumar, 2016; Kumar, 2017). Er waren in Europa in 2012
naar schatting ongeveer 38.900 nieuwe gevallen en 24.300 sterfgevallen, wat
gelijk staat aan een gestandaardiseerd incidentiecijfer van 2,6 per 100.000
inwoners (Ferlay, 2013). De puntprevalentie in de Europese Unie (EU) wordt
geschat op ongeveer 3,6 per 10.000 (aanwijzing bb2121 als weesgeneesmiddel,
EU/3/17/1863). Volgens het National Cancer Institute Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) programma uit 2015 (National Cancer
Institute, 2019) leefden er dat jaar in de Verenigde Staten naar schatting
124.733 mensen met myeloom. In 2018 overleden er in de Verenigde Staten naar
schatting 12.770 mensen aan MM (National Cancer Institute, 2019). Er is
vooruitgang geboekt in het verbeteren van de algehele overleving (OS) bij nieuw
gediagnosticeerde MM-patie*nten. De toegenomen overleving is het gevolg van
effectievere combinatie-inductietherapiee*n die primair bestaan uit
proteasoomremmers (PI's), immunomodulerende (IMiD) middelen en dexamethason, in
combinatie met consolidatie met behulp van autologe stamceltransplantatie
(ASCT) (Moreau, 2013; Rajkumar, 2016; Kumar, 2017). Helaas krijgt de grote
meerderheid van de MM-patie*nten, zelfs met optimale up-front therapie,
uiteindelijk toch te maken met progressie of recidief van de ziekte, waardoor
verdere behandeling nodig is. Voor deze patie*nten met recidiverende en
refractaire MM (RRMM) zijn de behandelingsopties inmiddels ook verbeterd. Met
de introductie van nieuwere soorten goedgekeurde antimyeloom-middelen,
waaronder monoklonale antilichamen (daratumumab en elotuzumab), de volgende
generatie proteasoomremmers (PI*s; carfilzomib, ixazomib), IMiD-middelen (bijv.
pomalidomide [POM]) en histondeacetylaseremmers (panobinostat), kunnen
RRMM-patie*nten een zekere mate van respons verwachten (San-Miguel, 2014;
Lonial, 2015; Stewart, 2015; Dimopoulos, 2016; Dimopoulos, 2016; Moreau, 2016;
Palumbo, 2016; Botta, 2017). Ondanks deze stappen vooruit in de behandeling van
MM, en ongeacht de behandeling, zal de ziekte bij de overgrote meerderheid van
de patie*nten uiteindelijk terugkeren. Daarnaast is het zo dat tumoren bij elk
recidief doorgaans agressiever terugkomen, wat resulteert in een kortere
responsduur en uiteindelijk in refractair MM, dat in verband wordt gebracht met
een kortere overlevingsduur. Er zijn veel factoren die de keuze van de therapie
in de RRMM-setting bei*nvloeden, waaronder leeftijd, performancestatus,
comorbiditeiten, het type, de werkzaamheid en de tolerantie van eerdere
behandelingen, het aantal eerdere behandelingslijnen, de beschikbare resterende
behandelingsopties, de tijd die is verstreken sinds de laatste therapie en het
soort recidief (klinisch versus biochemisch) (Moreau, 2017). Hoewel er
verschillende behandelingen beschikbaar zijn voor patie*nten met recidief, is
hun werkzaamheid beperkt. Met name patie*nten die opeenvolgende recidieven
hebben of die refractair zijn voor behandeling, hebben een zwakke overleving
(Kumar, 2017). Uit een recente retrospectieve analyse van uit de praktijk
afkomstige overlevingsresultaten bleek een mediane OS van slechts 7,9 maanden
bij patie*nten met > 3 eerdere behandelingslijnen, met inbegrip van een PI
of een IMiD-middel, en bij patie*nten die dubbel refractair waren voor een PI
en een IMiD-middel (Usmani, 2016). Achtergrond van het middel bb2121 wordt
gedefinieerd als een autologe, T-lymfocyt-verrijkte populatie met daarin cellen
die getransduceerd zijn met een tegen het B-celrijpingsantigen (BCMA) gerichte
chimere antigeenreceptor (CAR) (anti-BCMA02 CAR) lentivirale vector die codeert
voor een chimere antigeenreceptor die zich richt op het humane
B-celrijpingsantigen. Anti-BCMA02 CAR lentivirale vector wordt gebruikt om
autologe T-cellen te transduceren. De vector gebruikt de van het
muizenleukemievirus afgeleide met het myeloproliferatieve sarcoomvirus
versterkte promotor ter bevordering van de expressie van de chimere receptor,
een multidomeineiwit bestaande uit het extracellulaire
antigeenherkenningsdomein (het variabele domein van de lichte keten [VL] en het
variabele domein van de zware keten [VH]), het CD8α hinge domein, een
transmembraan domein (CD8 TM), en de intracellulaire CD137 co-stimulerende
(4-1BB) en CD3zeta-keten signalerende domeinen. De preklinische farmacologie
van bb2121 toonde wenselijke specificiteit ten opzichte van BCMA en krachtige
activiteit van de CAR T-cellen, resulterend in snelle en volledige eliminatie
van tumoren die BCMA tot expressie brengen. In vitro was bb2121 cytotoxisch ten
opzichte van verschillende MM-cellijnen met verschillende niveaus van
BCMA-expressie en deze activiteit werd niet geremd door oplosbare BCMA in
fysiologische concentraties in de kweken. Er was geen versterkende
signaaltransductie van bb2121 in de afwezigheid van BCMA-doelbetrokkenheid en
er werd geen in-vitrotoxiciteit gei*nduceerd in cellijnen zonder BCMA, wat de
specificiteit van bb2121 voor doelcellen die BCMA tot expressie brengen
onderstreept. In-vivomodellen toonden een selectieve en hogere
antitumoractiviteit van bb2121 in vergelijking met bortezomib bij de
behandeling van immunodeficie*nte muizen met grote vastgestelde BCMA tot
expressie brengende tumoren, met volledige remissie en overlevingspercentages
van wel 100% bij muizen na een enkelvoudige dosis bb2121. Raadpleeg de
Onderzoekersbrochure bb2121 voor gedetailleerde informatie over de beschikbare
farmacologie, toxicologie, het geneesmiddelmetabolisme, de klinische
onderzoeken en het bijwerkingenprofiel van het onderzoeksproduct.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509848-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• Vergelijken van de werkzaamheid van bb2121 met standaard behandelschema's bij
proefpersonen met RRMM, op grond van meting van de progressievrije overleving
(PFS)

Secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van de veiligheid van bb2121 in vergelijking met standaard
behandelschema's bij proefpersonen met RRMM
• Beoordelen van aanvullende werkzaamheidsparameters van bb2121 in vergelijking
met standaard behandelschema's bij proefpersonen met RRMM
• In kaart brengen van de expansie en persistentie van chimere antigeenreceptor
(CAR) + T-cellen in perifeer bloed (celkinetiek-farmacokinetiek [PK])
• Beoordelen van het percentage proefpersonen met een negatieve MRD-status
(minimale residuele ziekte), op grond van next generation sequencing (NGS)
• Beoordelen van het effect van bb2121 in vergelijking met standaard
behandelschema's op de veranderingen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (HRQoL)
• Beoordelen van het effect van bb2121 op de utiliteitswaarden van de
gezondheid, in vergelijking met standaard behandelschema's

Dit onderzoek is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek
ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van bb2121 versus standaard
behandelschema's bij proefpersonen met RRMM. Nadat de proefpersonen de
gei*nformeerde toestemming hebben ondertekend, ondergaan zij
screeningprocedures om te bepalen of zij geschikt zijn voor deelname. Geschikte
proefpersonen zullen worden gerandomiseerd met behulp van een interactieve
responstechnologie (IRT), gestratificeerd op grond van de volgende factoren: 1.
leeftijd: < 65 jaar versus >= 65 jaar 2. aantal eerdere
antimyeloomtherapiee*n: 2 eerdere antimyeloomtherapiee*n versus *3 of 4 eerdere
antimyeloomtherapiee*n 3. cytogenetische afwijkingen met hoog risico; t(4;14)
of t(14;16) of del 17p: aanwezigheid van deze bekende (vanaf baseline of op
grond van uitslagen van cytogenetische onderzoeken uit het verleden)
cytogenetische afwijkingen met hoog risico versus afwezigheid of onbekende
aanwezigheid van deze cytogenetische afwijkingen met hoog risico. Naar
behandelingsgroep A gerandomiseerde proefpersonen ondergaan leukaferese zodat
het product bb2121 kan worden gemaakt. Proefpersonen kunnen na de leukaferese
maximaal 1 cyclus DPd of DVd of IRd of Kd of EPd krijgen als
overbruggingstherapie voor MM (zie rubriek 7.2.11.2 voor de doseringsschema's
van DPd, DVd, IRd, Kd en EPd), mits de laatste dosis >= 14 dagen voor de start
van de lymfodepleterende (LD) chemotherapie wordt toegediend. De keuze van de
overbruggingstherapie zal afhangen van de meest recente antimyeloomtherapie van
de proefpersoon op basis van de volgende criteria: • Proefpersonen die DARA in
combinatie met POM met of zonder dexamethason (DP±d) hebben gekregen als
onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van
de onderzoeker maximaal 1 cyclus DVd, IRd, Kd of EPd krijgen als
overbruggingstherapie. • Proefpersonen die DARA in combinatie met BTZ met of
zonder dexamethason (DV±d) hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente
antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker maximaal 1
cyclus DPd, IRd, Kd of EPd krijgen als overbruggingstherapie. • Proefpersonen
die IXA in combinatie met LEN met of zonder dexamethason (IR±d) hebben gekregen
als onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken
van de onderzoeker maximaal 1 cyclus DPd, Kd, EPd, DVd krijgen als
overbruggingstherapie. • Proefpersonen die CFZ met of zonder dexamethason (K±d)
hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen
naar goeddunken van de onderzoeker maximaal 1 cyclus DPd, DVd, IRd of EPd
krijgen als overbruggingstherapie. • Proefpersonen die ELO in combinatie met
POM met of zonder dexamethason (EP±d) hebben gekregen als onderdeel van hun
meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker
maximaal 1 cyclus DPd, DVd, IRd of Kd krijgen als overbruggingstherapie. •
Proefpersonen die geen DP±d of DV±d of IR±d of K±d of EP±d hebben gekregen als
onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van
de onderzoeker maximaal 1 cyclus DPd, DVd, IRd, Kd of EPd krijgen als
overbruggingstherapie. Nadat het bb2121-product met succes is geproduceerd,
zullen er ten minste 3 dagen voor de start van de LD-chemotherapie aanvullende
baseline-beoordelingen worden uitgevoerd (waaronder bepaling van het
ziektestadium bij proefpersonen die MM-overbruggingstherapie hebben gekregen)
om te beoordelen of de proefpersoon nog steeds geschikt is voor deelname en de
deelname nog steeds veilig is. Proefpersonen die geschikt worden bevonden,
krijgen 3 achtereenvolgende dagen LD-chemotherapie met fludarabine en
cyclofosfamide, gevolgd door 2 dagen rust, waarna het infuus met bb2121 wordt
toegediend op Dag 1. De proefpersonen zullen worden gevolgd op veiligheid en
werkzaamheid en kunnen doorgaan met de onderzoeksbehandeling tot de bepaling
van ziekteprogressie (PD) door de IRC op basis van de criteria van de IMWG, of
tot de intrekking van de toestemming. Van proefpersonen wordt verwacht dat zij
tijdens de follow-upperiode voor PFS voorafgaand aan het optreden van PD niet
beginnen met een andere antimyeloomtherapie. Alle proefpersonen die bb2121
hebben gekregen, worden gedurende 15 jaar na bb2121-infusie gecontroleerd op
veiligheid op lange termijn na blootstelling aan genetisch gemodificeerde
T-cellen, volgens een afzonderlijk protocol voor follow-up voor de lange
termijn en conform de richtlijnen van de bevoegde instantie. Naar
behandelingsgroep B gerandomiseerde proefpersonen krijgen een
onderzoeksbehandeling afhankelijk van de meest recente antimyeloomtherapie van
de proefpersoon: • Intraveneus (IV) DARA, oraal POM, oraal/IV dexamethason
(DPd) OF • IV DARA, subcutaan (SC) BTZ, oraal/IV dexamethason (DVd) OF • Oraal
IXA, oraal LEN, oraal dexamethason (IRd) OF • IV CFZ, oraal/IV dexamethason
(Kd) OF • IV ELO, oraal POM, oraal/IV dexamethason (EPd) De keuze van de
onderzoeksbehandeling hangt af van de meest recente antimyeloomtherapie van de
proefpersoon op basis van de volgende criteria: • Proefpersonen die DP±d hebben
gekregen als onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar
goeddunken van de onderzoeker DVd, Kd, EPd of IRd krijgen • Proefpersonen die
DV±d hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente antimyeloomtherapie,
kunnen naar goeddunken van de onderzoeker DPd, Kd, EPd of IRd krijgen •
Proefpersonen die IR±d hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente
antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker DPd, Kd, EPd of
DVd krijgen • Proefpersonen die K±d hebben gekregen als onderdeel van hun meest
recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker DPd,
DVd, IRd of EPd krijgen • Proefpersonen die EP±d hebben gekregen als onderdeel
van hun meest recente antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de
onderzoeker DPd, DVd, IRd of Kd krijgen • Proefpersonen die geen DP±d of DV±d
of IR±d of K±d of EP±d hebben gekregen als onderdeel van hun meest recente
antimyeloomtherapie, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker DPd, DVd, IRd,
Kd of EPd krijgen Proefpersonen worden gevolgd op veiligheid en werkzaamheid en
kunnen de onderzoeksbehandeling blijven krijgen tot de bepaling van
ziekteprogressie (PD) door de IRC op basis van de criteria van de IMWG, of tot
zij hun toestemming intrekken. Indien de onderzoeker hierom vraagt kunnen
proefpersonen in behandelingsgroep B ervoor kiezen om bb2121 te krijgen na
bepaling van ziekteprogressie door de IRC op basis van de criteria van de IMWG
en een bevestiging van de geschiktheid (zie rubriek 6.3.3). Proefpersonen in
behandelingsgroep B die bb2121 krijgen zullen in de follow-upperiode voor
veiligheid na de behandeling gedurende 3 maanden na de infusie van bb2121
worden gevolgd. Werkzaamheidsgegevens, waaronder de datum van de eerste
respons, de beste respons en de datum van progressie zullen vergelijkbaar met
alle andere proefpersonen die in het onderzoek zijn opgenomen voor erop
volgende therapie worden verzameld.

Ongeveer 381 proefpersonen zullen in een verhouding van 2:1 worden gerandomiseerd naar behandelingsgroep A of behandelingsgroep B: • ~ 254 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar behandelingsgroep A: bb2121 • ~ 127 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar behandelingsgroep B: standaard behandelschema's afhankelijk van de meest recente antimyeloomtherapie van de proefpersoon: > Daratumumab (DARA) in combinatie met pomalidomide (POM) en laaggedoseerd dexamethason (DPd) OF > DARA in combinatie met bortezomib (BTZ) en laaggedoseerd dexamethason (DVd) OF > Ixazomib (IXA) in combinatie met lenalidomide (LEN) en laaggedoseerd dexamethason (IRd) OF > Carfilzomib (CFZ) in combinatie met laaggedoseerd dexamethason (Kd) OF > Elotuzumab (ELO) in combinatie met POM en laaggedoseerd dexamethason (EPd)

Op basis van de huidige kennis van bb2121 en de veiligheidsbewaking,
risicobeheersing, voorzorgsmaatregelen en begeleiding zoals beschreven in het
protocol, inclusief toezicht door het onafhankelijke toezichtcomité voor
gegevens, wordt overwogen dat de risico's met het voorgestelde onderzoek zoals
gespecificeerd in het protocol evenredig zijn aan het potentiële voordeel dat
deze studiepopulatie met recidiverend en ongevoelig multipel myeloom kan hebben
van de behandeling met bb2121.