EEN FASE Ia/Ib DOSISVERHOGINGS- EN DOSISUITBREIDINGSONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK EN ACTIVITEIT VAN GDC-6036 ALS MONOTHERAPIE EN IN COMBINATIE MET ANDERE ANTI-KANKERBEHANDELINGEN BIJ PATIËNTEN MET GEVORDERDE OF GEMETASTASEERDE VASTE TUMOREN MET EEN KRAS G12C-MUTATIE

Het Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) is een centraal onderdeel
van de RAS/MAPK-signaaltransductieroute, een intracellulair netwerk van
eiwitten dat extracellulaire groeifactorsignalen doorstuurt ter regulering van
celproliferatie, -differentiatie en -overleving. KRAS-mutaties kunnen leiden
tot veranderingen in verschillende aminozuren, waaronder glycine 12 (G12),
glycine 13 en glutamine 61, die vaak worden gevonden in vaste tumoren en die
samenhangen met tumorgenese en agressieve tumorgroei (Der et al. 1982; Parada
et al. 1982; Santos et al. 1982; Taparowsky et al. 1982; Capon et al. 1983).
Oncogene KRAS-mutaties, die het gevolg zijn van verandering van G12 naar
cysteïne (G12C), komen vaak voor in niet-kleincellige longkanker (non-small
cell lung cancer, NSCLC) (~12%), colorectale kanker (CRC) (~4%) en andere
tumortypes (~ 4%) (Bailey et al. 2016; Campbell et al. 2016; Giannakis et al.
2016; Hartmaier et al. 2017; Jordan et al. 2017).

Tumoren in gevorderd stadium met de KRAS G12C-mutatie (hierna KRAS
G12C-positieve tumoren genoemd), waaronder NSCLC, CRC en andere vaste tumoren,
zijn ongeneeslijk en hebben een slechte prognose (Roman et al. 2018; Wan et al.
2019). Daarnaast hebben patiënten met KRAS G12C-positieve tumoren in een
gevorderd stadium beperkt baat bij bepaalde chemotherapieën en gerichte
behandelingen, waardoor de daadwerkelijk beschikbare behandelingsopties beperkt
zijn (Roman et al. 2018).

Initiële systemische behandelingsopties voor NSCLC in een gevorderd stadium of
gemetastaseerde NSCLC (zonder bekende oncogene drivermutaties waarvoor gerichte
behandelingen beschikbaar zijn) omvatten PD-1/PD-L1-remmers met of zonder
chemotherapie (Gong et al. 2018). Daaropvolgende behandelingsopties kunnen
bestaan uit platina-bevattende chemotherapiecombinaties, gevolgd door
chemotherapie als enkelvoudig middel, met een beperkte duur van de
ziektecontrole (NCCN 2020a). Hoewel een minderheid van de patiënten
langetermijn ziektecontrole bereikt, blijft NSCLC in een gevorderd stadium of
gemetastaseerde NSCLC over het algemeen een ongeneeslijke ziekte. Recente
gegevens suggereren dat KRAS-mutatiestatus kan samenhangen met respons op een
behandeling met monotherapie PD-1-remmer en dat chemotherapie plus een
PD-1-remmer effectief kan zijn, ongeacht de KRAS-mutatiestatus (Gadgeel et al.
2019; Herbst et al. 2019).

Voor gevorderde of gemetastaseerde CRC kan een systemische behandeling bestaan
uit combinaties van actieve middelen of bepaalde enkelvoudige middelen en omvat
5-fluorouracil/leucovorine, capecitabine, irinotecan, oxaliplatine,
bevacizumab, cetuximab, panitumumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, regorafenib,
trifluridine-tipiracil, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab en encorafenib. De
behandeling wordt gekozen op basis van de zorgdoelen, het type en de timing van
de eerdere behandeling, het mutatieprofiel van de tumor, het verwachte
toxiciteitsprofiel en de prestatiestatus van de patiënt (NCCN 2020b).
KRAS-mutaties hingen specifiek samen met resistentie tegen
anti-EGFR-behandelingen (Lièvre et al. 2006; Karapetis et al. 2008; Van Cutsem
et al. 2009; Misale et al. 2012). Daarom komen patiënten met tumoren met
KRAS-mutaties niet in aanmerking voor behandeling met cetuximab of panitumumab
(NCCN 2020b) en blijven de behandelingsopties beperkt.

Andere tumortypes met de KRAS G12C-mutatie zijn onder meer alvleesklier-,
borst-, eierstok-, baarmoederkanker en kanker van de blindedarm, alsook
maagkanker en myeloom (Hartmaier et al. 2017). De behandeling is gebaseerd op
het tumortype, evenals op de prestatiestatus van de patiënt, de zorgdoelen en
eerdere behandeling. Omdat de prevalentie van KRAS G12C-positieve tumoren
echter laag is, is er geen specifieke behandelrichtlijn.

Hoewel het eerder werd beschouwd als een *niet met medicatie te behandelen*
kanker, heeft de belangrijke ontdekking van het switch-II-pocket in KRAS de
ontwikkeling van covalente remmers specifiek voor KRAS G12C mogelijk gemaakt
(Ostrem et al. 2013). De klinische ontwikkeling van covalente KRAS G12C-remmers
biedt de mogelijkheid voor een therapeutische interventie om de progressie van
tumoren met een KRAS G12C-mutatie te voorkomen of te vertragen (McCormick
2019). Vroege klinische gegevens van covalente remmers specifiek voor KRAS G12C
tonen anti-tumoractiviteit aan bij monotherapie en het potentieel om de
behandelingsopties en -resultaten te verbeteren, voor patiënten met tumoren met
KRAS G12C-mutatie in een gevorderd stadium (Jänne et al. 2019; Hong et al.
2020).

De onderzoeksgeneesmiddelen voor dit onderzoek zijn GDC-6036, atezolizumab,
cetuximab, bevacizumab en erlotinib.

GDC-6036 is een oraal, covalent, anti-kankermiddel dat selectief KRAS G12C
remt, maar niet andere mutaties in KRAS, de wild-type vorm van KRAS, of andere
leden van de RAS-familie. Niet-klinische onderzoeken tonen aan dat behandeling
van KRAS G12C-positieve kankercellijnen of tumor-xenotransplantaatmodellen met
GDC-6036 resulteert in verminderde KRAS-pathway-signalering, onderdrukking van
proliferatie en inductie van apoptose. Resultaten van tot op heden voltooide
niet-klinische toxiciteits- en veiligheidsfarmacologische onderzoeken
karakteriseren het toxicologieprofiel van GDC-6036 en ondersteunen de
geschiktheid van GDC 6036-toediening aan patiënten met gevorderde kanker.
Toxiciteiten waargenomen bij niet-klinische onderzoeken zijn naar verwachting
beheersbaar en / of controleerbaar in een klinische omgeving. Raadpleeg de
GDC-6036 Investigator's Brochure voor details over niet-klinische onderzoeken.

Atezolizumab is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam dat zich richt
op PD L1 en de interactie remt tussen PD-L1 en zijn receptoren, PD-1 en B7-1
(ook bekend als CD80), die beide functioneren als remmende receptoren die tot
expressie worden gebracht op T-cellen. Atezolizumab vertoont
antitumoractiviteit in zowel niet-klinische modellen als kankerpatiënten en
wordt onderzocht als een mogelijke therapie voor een breed scala van
maligniteiten. Atezolizumab wordt bestudeerd als monotherapie voor geavanceerde
kanker en adjuvante therapie, evenals in combinatie met chemotherapie, gerichte
therapie en immunotherapie voor kanker.

Cetuximab is een chimeer monoklonaal IgG1-antilichaam dat specifiek gericht is
tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR, ook bekend als HER1 of
c-ErbB-1). Cetuximab bindt specifiek aan de EGFR op zowel normale als
tumorcellen en remt competitief de binding van epidermale groeifactor (EGF) en
andere liganden, zoals transformerende groeifactor-alfa.

Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat
specifiek is gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en dat
alle isovormen van VEGF herkent. Het kan een direct anti-angiogeen effect
uitoefenen door te binden aan en VEGF uit de tumoromgeving te verwijderen.

Erlotinib is een oraal actieve, potente, selectieve remmer van het
EGFR-tyrosinekinase. EGFR komt tot expressie op het celoppervlak van zowel
normale als kankercellen. De bindingsaffiniteit van erlotinib voor EGFR exon
19-deletie of exon 21 (L858R)-mutaties is hoger dan de affiniteit voor de
wild-type receptor. In niet-klinische modellen resulteert remming van
EGFR-autofosforylering in cytostase en/of celdood.

Atezolizumab, cetuximab, bevacizumab en erlotinib zijn goedgekeurd (als
monotherapie en / of in combinatie met andere antikankertherapieën) voor de
behandeling van verschillende soorten kankers.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506311-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit fase Ia/Ib-onderzoek zal de veiligheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit
(zoals van toepassing voor biologische onderzoeksmiddelen), voorlopige
activiteit en GDC-6036-biomarkers beoordelen, als monotherapie (groep A) en in
combinatie met andere anti-kankerbehandelingen, bij patiënten met gevorderde of
gemetastaseerde vaste tumoren met een KRAS G12C-mutatie.
Combinatiebehandelingen omvatten atezolizumab (groep B), cetuximab (groep C),
bevacizumab (groep D) en erlotinib (groep E) bij NSCLC, CRC en andere vaste
tumoren. Specifieke doelstellingen en bijbehorende eindpunten van het onderzoek
worden hieronder uiteengezet.

Veiligheidsdoelstelling (primaire onderzoeksdoelstelling)
De veiligheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het beoordelen van de
veiligheid van GDC-6036 als monotherapie en in combinatie met andere
anti-kankerbehandelingen, op basis van de volgende eindpunten:
• Incidentie en de ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt bepaald
volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events, versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
• Incidentie en aard van de dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting
toxicities, DLT*s)
• Verandering in gerichte vitale functies ten opzichte van de baseline
• Verandering in gerichte resultaten van klinisch laboratoriumonderzoek ten
opzichte van de baseline
• Verandering in gerichte ECG-parameters ten opzichte van de baseline

Farmacokinetische doelstellingen
De farmacokinetische (FK) doelstellingen voor dit onderzoek zijn het
karakteriseren van het FK-profiel van GDC 6036, wanneer toegediend als
monotherapie en in combinatie met andere anti kankerbehandelingen en het
karakteriseren van het FK-profiel van deze anti-kankerbehandelingen wanneer
toegediend in combinatie met GDC-6036, op basis van de volgende eindpunten:
• Plasmaconcentraties van GDC-6036 en erlotinib op specifieke tijdpunten
• Serumconcentraties van atezolizumab, cetuximab en bevacizumab op specifieke
tijdpunten

De verkennende FK-doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:
• Het beoordelen van mogelijke relaties tussen blootstelling aan geneesmiddelen
en de veiligheid en activiteit van GDC-6036
• Het beoordelen van de blootstelling aan mogelijke circulerende metabolieten
van GDC-6036 na een enkelvoudige of herhaalde orale dosis(sen) van GDC-6036
• Het beoordelen van de ex-vivo plasma-eiwitbinding van GDC-6036 en de invloed
hiervan op farmacokinetiek (alleen groep A)
• Het beoordelen van de werking van GDC-6036 op plasmaconcentraties van
4b-hydroxycholesterol, een endogene biomarker van CYP3A4-inductie (alleen groep
A)

Immunogeniciteitsdoelstellingen
De immunogeniciteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het beoordelen van de
immuunrespons op de biologische onderzoeksmiddelen, op basis van de volgende
eindpunten:
• Incidentie van antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies,
ADA*s) voor elk biologisch onderzoeksmiddel (atezolizumab, cetuximab en
bevacizumab) tijdens het onderzoek, ten opzichte van de prevalentie van ADA*s
bij de baseline

De verkennende immunogeniciteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het
beoordelen van mogelijke effecten van detecteerbare ADA*s, op basis van de
volgende eindpunten:
• Correlatie tussen ADA-status voor elke biologisch onderzoeksmiddel en
werkzaamheids-, veiligheids- en FK-eindpunten

Activiteitsdoelstellingen
De activiteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het maken van een voorlopige
beoordeling van de activiteit van GDC 6036 als monotherapie en in combinatie
met andere anti-kankerbehandelingen, op basis van de volgende eindpunten:
• Het objectief responspercentage (objective response rate, ORR), gedefinieerd
als het percentage patiënten met een volledige respons (complete response, CR)
of gedeeltelijke respons (partial response, PR) bij twee opeenvolgende
gelegenheden, >= 4 weken na elkaar, zoals bepaald door de onderzoeker op basis
van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v1.1)
• Duur van respons (duration of response, DOR), gedefinieerd als de tijd vanaf
het eerste optreden van een gedocumenteerde objectieve respons tot
ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak tijdens het onderzoek
(afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), zoals bepaald door de
onderzoeker op basis van RECIST v1.1
• Progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), gedefinieerd als
de tijd vanaf de eerste behandeling op dag 1 van cyclus 1 tot het eerste
optreden van ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak tijdens het
onderzoek (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), zoals bepaald door de
onderzoeker op basis van RECIST v1.1

Biomarkerdoelstelling
De verkennende biomarkerdoelstelling voor dit onderzoek is het vaststellen
en/of beoordelen van biomarkers die mogelijk voorspellend zijn voor de respons
op GDC-6036 als monotherapie of in combinatie met andere
anti-kankerbehandelingen (d.w.z. voorspellende biomarkers), vroege surrogaten
van activiteit, verband houden met progressie naar een ernstigere
ziektetoestand (d.w.z. voorspellende biomarkers), verband houden met verworven
resistentie tegen KRAS G12C-remmers (bijv. GDC 6036), verband houden met
vatbaarheid voor het ontwikkelen van bijwerkingen of kunnen leiden tot
verbeterde monitoring van of onderzoek naar bijwerkingen (d.w.z.
veiligheidsbiomarkers), bewijs kunnen aantonen van activiteit van GDC-6036 als
monotherapie of in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen (d.w.z.
farmacodynamische [FD]-biomarkers) of de kennis en het begrip van de
ziektebiologie en geneesmiddelveiligheid kunnen verbeteren. Bijbehorende
biomarkereindpunten omvatten het volgende:
• Relatie tussen verkennende biomarkers in bloed, plasma en tumorweefsel en
veiligheid, FK, activiteit of andere biomarkereindpunten

Dit is een voor het eerst bij mensen, open-label fase Ia/Ib-, dosisverhogings-
en dosisuitbreidingsonderzoek in meerdere centra, dat is opgezet om de
veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige activiteit van GDC-6036 te
beoordelen, als monotherapie en in combinatie met andere
anti-kankerbehandelingen bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde vaste
tumoren met de KRAS G12C-mutatie. De combinatiebehandelingen in dit onderzoek
zijn atezolizumab (groep B), cetuximab (groep C), bevacizumab (groep D) en
erlotinib (groep E) bij NSCLC, CRC en vaste tumoren. Het onderzoek is opgezet
met de intentie om nieuwe, aanvullende behandelingsgroepen op te nemen tijdens
het onderzoek (via protocolamendementen) om combinaties van GDC-6036 met andere
anti-kankerbehandelingen te verkennen op basis van nieuwe niet-klinische en
klinische gegevens met GDC-6036, anders dan KRAS G12C-remmers of een zich
ontwikkelende standaardbehandeling. Verwachte toekomstige combinaties met
GDC-6036 zijn onder meer behandelingen die zich richten op de
RTK/RAS/MAPK-route, middelen die zich richten op compenserende routes die
intrinsieke of verworven resistentie tegen de behandeling mediëren,
immunotherapieën, middelen die de micro-omgeving van de tumor moduleren en
standaardmiddelen, om de veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige activiteit
verder te onderzoeken.

Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor deelname aan dit onderzoek
(screenfalen) kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen
voor twee herscreenings-mogelijkheden (in totaal drie screeningen per
deelnemer). Patiënten zijn niet verplicht om het toestemmingsformulier opnieuw
te ondertekenen als ze binnen 30 dagen na ondertekening van het
toestemmingsformulier opnieuw worden gescreend. Voor patiënten die opnieuw
worden gescreend moeten alle geschiktheidscriteria opnieuw beoordeeld worden en
moeten de screeningsbeoordelingen herhaald worden, indien van toepassing, om
aan de geschiktheidscriteria te voldoen. De onderzoeker moet de redenen voor
screenfalen in het screeningslogboek vastleggen.

Patiënten worden in twee fasen ingeschreven: een fase met dosisverhoging (fase
I) en een fase met dosisuitbreiding (fase II). Patiënten worden toegewezen aan
één van vijf behandelingen: A) GDC-6036-monotherapie (bij NSCLC, CRC en vaste
tumoren), B) GDC-6036 + atezolizumab (alleen NSCLC), C) DC-6036 + cetuximab
(alleen CRC), D) GDC-6036 + bevacizumab (alleen vaste tumoren) of E) GDC-6036 +
bevacizumab (alleen NSCLC).

Tijdens de dosisverhogingsfase worden patiënten beoordeeld op dosislimiterende
toxiciteit (DLT) bij toenemende dosisniveaus, om de maximaal getolereerde dosis
(maximum tolerated dose, MTD) of maximaal toegediende dosis (maximum
administered dose, MAD, indien MTD niet werd geïdentificeerd) te bepalen voor
GDC-6036 als monotherapie en in combinatie met andere anti kankerbehandelingen.

In fase I groep A (GDC 6036-monotherapie), zal de startdosis GDC-6036 50 mg
oraal (PO) eenmaal daags (QD) zijn.
In de combinatiegroepen in fase I zal de startdosis GDC-6036 niet hoger zijn
dan één dosisniveau onder het laatst goedgekeurde dosisniveau in fase I groep A
(GDC-6036-monotherapie dosisverhoging).

De startdosis en het schema van de middelen voor combinatiebehandeling zijn als
volgt: atezolizumab 1200 mg IV op dag 1 van de 21 dagen durende cycli;
cetuximab als een eerste dosis van 400 mg/m2 IV gevolgd door wekelijks 250
mg/m2 IV in cycli van 21 dagen; bevacizumab 15 mg/kg IV op dag 1 van de 21
dagen durende cycli; en erlotinib 150 mg PO QD in cycli van 21 dagen.

Om bijkomende FK- en veiligheidsgegevens en FD-tumorgegevens die verband houden
met het werkingsmechanisme van GDC-6036 te verkrijgen, mogen patiënten met
gevorderde of gemetastaseerde KRAS G12C*positieve vaste tumoren worden
ingeschreven in navulcohorten in fase I groep A (GDC 6036-monotherapie), op
dosisniveaus die niet hoger zijn dan de laatst toegestane dosis in groep A, op
basis van de regels met betrekking tot dosisverhoging beschreven in het
protocol. Patiënten mogen worden ingeschreven in het biopsie navulcohort of
niet-biopsie NSCLC-navulcohort van fase I groep A, zoals beschreven in het
protocol. Patiënten die zijn ingeschreven in navulcohorten, worden niet
opgenomen als onderdeel van de evalueerbare DLT-populatie.
Er mogen ongeveer 140 extra patiënten worden ingeschreven in de
dosisuitbreidingsfase (fase II), op of onder de MTD (of MAD, indien MTD niet
werd geïdentificeerd) zoals vastgesteld tijdens fase I in elke groep, om de
veiligheid, verdraagbaarheid, FK en voorlopige anti-tumoractiviteit van
GDC-6036 te beoordelen, als monotherapie en in combinatie met andere anti
kankerbehandelingen. Daarnaast zal een subgroep van ongeveer 15 patiënten
ingeschreven in fase II groep A1, groep A2 of groep A3 deelnemen aan de
FK-tabletbeoordeling.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 28 dagen, een
behandelingsperiode en een opvolgingsperiode voor de veiligheid waarin
patiënten worden opgevolgd voor veiligheidsresultaten gedurende een
behandelingsspecifieke periode na hun laatste dosis onderzoeksmiddel of tot ze
een andere anti-kankerbehandeling krijgen, afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet. Patiënten die afzonderlijk toestemming verlenen, kunnen gescreend
worden op KRAS G12C-mutatiestatus via centrale testen op circulerend tumor-DNA
(ctDNA).

Bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteiten en ondubbelzinnige
ziekteprogressie, zoals bepaald door de onderzoeker, kunnen patiënten de
behandeling met GDC-6036 voortzetten tot het einde van het onderzoek.

Alle patiënten worden tijdens het hele onderzoek nauwlettend gemonitord op
bijwerkingen en gedurende een behandelingsspecifieke periode na de laatste
dosis van de onderzoeksbehandeling of tot het begin van een andere
anti-kankerbehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Bijwerkingen worden geclassificeerd volgens NCI CTCAE v5.0.

Om de FK-eigenschappen van GDC-6036 te karakteriseren, worden op verschillende
tijdstippen vóór en na de inname plasmamonsters afgenomen.
Verwacht wordt dat er ongeveer 236 patiënten in dit onderzoek ingeschreven
worden, in ongeveer 70 onderzoekscentra in Noord-Amerika, Europa en Azië-Stille
Oceaan.

Dosisverhogingsfase (fase I groep A)

Er zullen ongeveer 96 patiënten deelnemen aan de dosisverhogingsfase van dit
onderzoek.

Dosisverhoging GDC 6036-monotherapie (groep A)
Er zullen ongeveer 48 patiënten deelnemen aan de dosisverhogingsfase (fase I
groep A), inclusief navulcohorten. De startdosis GDC-6036 in de
dosisverhogingsfase is 50 mg PO QD. Dosisverhogingscohorten met één patiënt
worden behandeld met toenemende dosisniveaus van GDC-6036. Na het optreden van
een DLT, zoals gedefinieerd in het protocol, of een graad >=2 bijwerking met
zeer grote orgaantoxiciteit die, volgens de onderzoeker, geen duidelijke
identificeerbare oorzaak heeft anders dan het onderzoeksmiddel, wordt de
dosisverhoging omgezet naar een 3+3-opzet en wordt het cohort uitgebreid tot
minimaal 3 patiënten en worden de regels voor dosisverhoging voor
3+3-dosisverhogingscohorten gevolgd (zie het protocol). Daarnaast zal de
dosisverhoging converteren naar een 3+3-opzet voor elk dosisniveau dat hoger is
dan 200 mg QD. Dosisverhoging kan ook converteren naar een 3+3-opzet op basis
van cumulatieve FK-gegevens uit niet-klinische onderzoeken die betrekking
hebben op blootstellingsdoelen (bijv. duidelijke in vitro KRAS
G12C-alkyleringsconcentratie die samenhangt met 90% doelremming [IC90]).

Zodra de dosisverhoging van één patiënt converteert naar een
3+3-dosisverhogingsopzet, zal het cohort dat wordt beoordeeld en alle
daaropvolgende cohorten doorgaan volgens de regels van het
3+3-dosisverhogingscohort beschreven in het protocol. De eerste 2 patiënten in
alle 3+3-dosisverhogingscohorten moeten ten minste 24 uur na elkaar worden
ingeschreven.

Patiënten worden nauwlettend gemonitord o

De onderzoeksgeneesmiddelen voor dit onderzoek zijn GDC-6036, atezolizumab, cetuximab, bevacizumab en erlotinib. GDC-6036 GDC-6036 wordt door de sponsor verstrekt als een actief farmaceutisch ingrediënt (active pharmaceutical ingredient, API) poeder-in-capsule (PIC) formulering in drie sterkten: 5 mg, 25 mg en 100 mg (freebase-equivalent). Daarnaast wordt ook een filmomhulde tabletformulering verstrekt, in een dosissterkte van 100 mg (freebase-equivalent), voor klinisch gebruik. In fase I groep A is de startdosis GDC-6036 50 mg PO QD. Dosisverhogingen vinden plaats zoals beschreven in het protocol. Op dag 1 van cyclus 1 van elk evalueerbaar DLT-cohort en fase I groep A navulcohort (alleen niet-biopsie NSCLC-patiënten), wordt een enkele GDC-6036-dosis toegediend aan patiënten, in een klinische setting die geschikt is voor frequente bloedafnames gedurende een periode van maximaal 8 uur na toediening van de eerste dosis en 24 en 48 uur na de dosering. QD-dosering begint op dag 3 van cyclus 1. Vanaf cyclus 2 krijgen patiënten GDC-6036 PO QD toegediend op alle dagen van de cyclus. De duur van cyclus 1 en alle daaropvolgende cycli bedraagt 21 dagen. In de fase I groep A navulcohorten (alleen biopsiepatiënten) en fase II-uitbreidingscohorten, start QD-dosering van GDC-6036 op dag 1 van cyclus 1 en elke cyclus zal 21 dagen duren. Voor de GDC-6036-doses die thuis worden toegediend, moeten voldoende capsules of tabletten aan de patiënt worden verstrekt tot aan het volgende bezoek, of naar het oordeel van de onderzoeker, voor één cyclus. Patiënten zullen GDC-6036 zelf toedienen zoals hieronder uiteengezet, met uitzondering van de dagen met onderzoeksbezoeken, waarop GDC-6036 in het ziekenhuis wordt toegediend. Patiënten moeten GDC-6036 elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen, tenzij anders aangegeven. De patiënten krijgen instructies over het aantal en de sterkte van de capsules of tabletten die moeten worden ingenomen, volgens hun toegewezen dosisniveau en -schema. Patiënten worden gevraagd om de tijd en datum van elke dosis in een medicatiedagboek te noteren. Atezolizumab Atezolizumab wordt door de sponsor geleverd als een IV-formulering in flacons van 1200 mg/20 ml, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Atezolizumab wordt toegediend als IV-infuus met een vaste dosis van 1200 mg op dag 1 van elke 21 dagen durende cyclus, na inname van GDC-6036. Cetuximab Cetuximab wordt door de sponsor geleverd in commercieel beschikbare formuleringen, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Cetuximab wordt toegediend op een eerste dosis van 400 mg/m2 als een 120 minuten durende IV-infuus op dag 1, gevolgd door wekelijks 250 mg/m2 als een 60 minuten durende IV-infuus, in cycli van 21 dagen. De maximale infuussnelheid mag niet hoger zijn dan 10 mg/min. Cetuximab moet worden toegediend na inname van GDC-6036. Bevacizumab Bevacizumab wordt door de sponsor geleverd als een IV-formulering in flacons van 400 mg/16 ml, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Bevacizumab wordt toegediend als IV-infuus met een vaste dosis van 15 mg/kg op dag 1 van elke 21 dagen durende cyclus, na inname van GDC-6036. Erlotinib Erlotinib wordt door de sponsor geleverd als tabletten met een sterkte van 25 mg, 100 mg en 150 mg, of door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Erlotinib wordt PO QD toegediend, beginnend bij 150 mg, in cycli van 21 dagen, op hetzelfde tijdstip als GDC-6036, met slokjes water tussendoor. GDC-1971 Voor de GDC-1971-doses die thuis worden toegediend, moeten voldoende capsules of tabletten aan de patiënt worden verstrekt tot aan het volgende bezoek, of naar het oordeel van de onderzoeker, voor één cyclus. Patiënten zullen GDC-1971 zelf toedienen zoals hieronder uiteengezet, met uitzondering van de dagen met onderzoeksbezoeken, waarop GDC-1971 in het ziekenhuis wordt toegediend. Patiënten moeten GDC-1971 elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen, tenzij anders aangegeven. De patiënten krijgen instructies over het aantal en de sterkte van de capsules of tabletten die moeten worden ingenomen, volgens hun toegewezen dosisniveau en -schema.

KRAS is het meest frequent gemuteerde oncogen bij tot 25% van de kankers.
Patienten met een KRAS G12C-positieve tumor hebben over het algemeen een
slechte prognose. Hoewel het eerder werd beschouwd als een *niet met medicatie
te behandelen* kanker, heeft de belangrijke ontdekking van het switch-II-pocket
in KRAS de ontwikkeling van covalente remmers specifiek voor KRAS G12C mogelijk
gemaakt. Met deze bevinding worden covalente remmers van kleine moleculen die
gericht zijn op KRAS, en specifiek de KRAS G12C-mutatie, geëvalueerd in de
vroege klinische ontwikkeling.

De onderzoeksbezoeken zullen plaatsvinden bij de screening, C1D1 (cyclus 1, dag
1), (C1D2 - alleen arm A), C1D3, C1D8,C1D15, C2D1, C2D15, C3D1, C3D15, C4D1,
C4D15, C5D1, C5D15, C6D1, C6D15, CxD1 van elke volgende cyclus. De behandeling
zal voortduren totdat de ziekte erger wordt (zoals gedefinieerd aan de hand van
de RECIST-criteria), onaanvaardbare toxiciteit optreedt, de patiënt geen
klinisch voordeel meer heeft, de patiënt zich terugtrekt of overlijdt, of de
patiënt het onderzoek om enige andere reden staakt, waarna alle patiënten een
afsluitend bezoek afleggen.

De mogelijke bijwerkingen voor GDC-6036, gebaseerd op laboratoriumonderzoeken
of kennis van soortgelijke geneesmiddelen, zijn: diarree, misselijkheid,
braken, irritatie in mond of keel, afwijkende levertestresultaten (mogelijke
leverschade), gevoeligheid voor zonlicht en genotoxiciteit (schade aan de
genetische informatie in een cel). Tijdens de onderzoeksbezoeken kunnen de
volgende ongemakken voorkomen:
Reactie op contrastvloeistof (gebruikt voor het maken van CT-scan/MRI)
Mogelijke gevolgen van bloedafname (pijn, bloeduitstorting, infectie,
duizeligheid)
Blootstelling aan straling bij CT-scan
Mogelijke gevolgen van biopsie (pijn, roodheid, zwelling, bloeding)

Therapieën specifiek gericht op KRAS G12C-positieve kanker kunnen verdraagbare
en effectieve behandelingsopties bieden voor patiënten met kanker in een
vergevorderd stadium die deKRAS G12C-mutatie heeft. Op basis van de
niet-klinische gegevens die beschikbaar zijn voor GDC-6036 en op basis van
klinische gegevens van andere covalente KRAS G12C-remmers, is het
baten-risicoprofiel van GDC-6036 als monotherapie als geschikt beoordeeld voor
het starten van deze eerste "First in human"-klinische studie.