Fase 1/2 onderzoek ter evaluatie van de dosisverhoging en uitbreiding van het cohort van MCLA-158 (Petosemtamab) als mono therapeutische geneesmiddel of in combinatie bij vergevorderde vaste tumoren

Colorectale kanker (CRC) is de derde meest gediagnosticeerde kanker in Europa
en de Verenigde Staten, en 30% van de patiënten met CRC vertoont uitgezaaide
ziekte (Schmoll et al, 2012; Torre et al, 2015). Epidermale groeifactorreceptor
(EGFR) wordt vaak gemuteerd of overgeëxpresseerd bij CRC en vele andere vormen
van kanker, waaronder long-, colon-, hoofd- en nek- en pancreaskanker.
Antilichamen die zich richten op het extracellulaire domein van EGFR, en
remmers van kleine moleculen die zich richten op het intracellulaire
kinasedomein van EGFR, worden uitgebreid gebruikt bij de standaardbehandeling
van deze vormen van kanker.
Leucine-rijke repeat-bevattende G-eiwit-gekoppelde receptor 5 (LGR5) is een
G-eiwit-gekoppelde, zeven-transmembraandomeinreceptor voor R-spondinen wat
krachtige WNT-signaalversterkers en groeifactoren voor stamcellen zijn (de Lau
et al, 2011). Het is aanwezig in intestinale stamcellen die zich in de basis
van de intestinale crypten en andere normale gedifferentieerde celtypes
bevinden, waaronder hersenen, baarmoederslijmvlies, spieren, eierstokken en
pancreas. LGR5 is sterk gereguleerd en houdt in de basis van de coloncrypte een
klein aantal autochtone stamcellen in hun ongedifferentieerde staat. Het komt
ook tot expressie in primaire en metastatische colonkanker in diermodellen (de
Sousa e Melo et al, 2017; Shimokawa et al, 2017), en van LGR5-positieve cellen
is aangetoond dat zij een rol spelen bij het vaststellen en onderhouden van
levermetastasen. Kankerstamcellen (KSC*s) van verschillende oorsprong,
waaronder colorectale kanker (CRC)-stamcellen, zijn LGR5-positief. Van WNT is
ook aangetoond dat het voor vele vormen van kanker een oncogene aanjager is en
het is de meest veranderende route in CRC. Ontregeling van de WNT/β-catenine-as
leidt tot ongecontroleerde proliferatie en verspreiding van KSC's die de
primaire tumor en uiteindelijk metastatische laesies vormen. Het wordt
voorgesteld dat LGR5-signaalversterking belangrijk is bij stamcelvernieuwing,
het handhaven van cellen in het stamcelprogramma, en de opregulatie van
LGR5-expressie waargenomen in adenocarcinomen (Martin et al, 2017) is
consistent met het verband tussen WNT-signaalsterkte, stamcelsignatuur en
KSC-gedrag in de dikke darm.
Reden voor het ontwikkelen van MCLA-158 in door EGFR aangestuurde tumoren
MCLA-158 is een algemeen humaan IgG1-bispecifiek antilichaam met de volledige
lengte van de lichte keten met verhoogde ADCC-activiteit, gericht tegen de EGFR
en de LGR5, twee receptoren die cruciaal zijn voor de groei en overleving van
KSC's. De convergentie van de WNT- en EGFR-signalerende routes biedt zowel
oncogene als mitogene aanjagers in CRC-stamcellen. CRC-stamcellen spelen niet
alleen een rol bij tumorinitiatie en -groei, maar ook bij terugval van de tumor
en resistentie tegen antikankertherapieën.
Via zijn bispecifieke werkingsmechanisme wordt verondersteld dat MCLA-158
antitumoractiviteit induceert door gelijktijdige binding en blokkering van
oncogene aanjagers en proliferatieve signalering in CRC-stamcellen. Van
MCLA-158's versterkte antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit
(ADCC) wordt verwacht dat het deze antitumoreffecten zal verhogen via de
rekrutering van immuun-effectorcellen die tumoren rechtstreeks doden. MCLA-158
heeft een sterke remmende groeiactiviteit aangetoond in van patiënten
afkomstige tumororganoïden en was significant actiever in organoïden afkomstig
van CRC-tumoren dan van normaal weefsel. Belangrijk is dat organoïden van
normaal weefsel voor hun groei afhankelijk zijn van R-spondine, maar dat de
activiteit van MCLA-158 in normale organoïden niet verschilde van die van het
EGFR-antilichaam cetuximab. Het bispecifieke formaat van MCLA-158 verleent een
grotere potentie dan het combineren van elke doelarm tegen LGR5 en EGFR als
afzonderlijke monoklonale antilichamen. In vivo experimenten met van patiënten
en van organoïden afgeleide xenograften hebben activiteit aangetoond in
CRC-modellen met wild-type RAS (RASwt) en RAS-mutant (RASmut). Naast CRC is
activiteit waargenomen in patiënt-afgeleide xenotransplantaatmodellen (PDX) die
verhoogde LGR5- en EGFR-mRNA-niveaus tot expressie brengen volgens
RNA-sequencinggegevens. MCLA-158 vertoonde significante antitumoractiviteit in
de meeste PDX-modellen van plaveiselkanker aan het hoofd en in de nek,
maagadenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, zowel in de
KRASwt- als in de KRASmut-omgeving. Hoewel MCLA-158 EGFR-signalering remt,
werkt de LGR5-arm als een eenvoudige docker van het antilichaam dat deze op
CRC-cellen richt, en het lijkt niet de binding van R-spondine aan LGR5 te
blokkeren of de WNT-signaleringsroute te moduleren, wat consistent is met het
gebrek aan activiteit in normale weefselorganoïden.


Geplande vroege ontwikkeling van MCLA-158
De klinische strategie voor de ontwikkeling van MCLA-158 omvat een fase
1/2-onderzoek met een eerste deel voor dosisbepaling voor enkelvoudige agens
MCLA-158 bij mCRC-patiënten met progressie van op oxaliplatine en irinotecan
gebaseerde chemotherapieën ± anti-angiogenese therapie om de aanbevolen fase
2-dosis (RP2D) te bepalen. In een een uitbreidingsdeel zullen de activiteit,
veiligheid en verdraagbaarheid van MCLA-158 op de enkelvoudige agens R2PD
geëvalueerd worden in cohorten van geselecteerde vaste tumorindicaties met
afhankelijkheid van EGFR-signalering. In aanmerking komende indicaties zijn
onder meer lokaal gevorderd, niet-resectabel of gemetastaseerd
plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC), anogenitaal
plaveiselcelcarcinoom (SCC), niet-kleincellig longkanker (NSCLC; SCC en
niet-SCC), maag-/gastro-oesofageale adenocarcinoom van de junctie met
EGFR-amplificatie of hoge EGFR-expressie, endometriumadenocarcinoom,
pancreasadenocarcinoom en CRC-KRASwt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513627-16-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Hoofddoel:
Dosisescalatie:
• Om de RP2D van monotherapie petosemtamab in mCRC te bepalen
patiënten die progressie hebben geboekt op chemotherapie, met of zonder een anti
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) therapie, en met een anti-
EGFR-therapie (indien RASwt)
Dosisuitbreiding (enkelvoudig middel):
• Om het totale responspercentage (ORR) te bepalen volgens RECIST 1.1 (per
onderzoeker beoordeling)
Dosisuitbreiding (combinatie):
• Om het totale responspercentage (ORR) te bepalen volgens RECIST 1.1 (per
onderzoeker beoordeling)
• Veiligheid en tolerantie voor combinaties karakteriseren

Secundaire doelstellingen:
Dosisescalatie:
• Karakteriseren:
- de veiligheid en verdraagbaarheid
- de PK
- de immunogeniciteit
• Correleren van biomarkers in tumormonsters die relevant zijn voor EGFR en LGR5
evenals het vroege tumorresponsprofiel
• Om voorlopige antitumoractiviteit te evalueren
Dosisuitbreiding (single agent en combinatie):
• Evalueren:
- antitumoractiviteit in termen van PFS en DOR volgens RECIST 1.1
(peronderzoeker beoordeling).
- antitumoractiviteit in termen van ORR en DOR volgens RECIST 1.1 in
uitbreidingscohorten met voorlopige antitumoractiviteit waargenomen (per
centrale beoordeling)
- Besturingssysteem
• Karakteriseren:
- de veiligheid en verdraagbaarheid van monotherapie petosemtamab en bevestigen
de RP2D
- de farmacokinetiek van petosemtamab (single agent) en van
petosemtamab in combinatie met pembrolizumab
- de immunogeniciteit van petosemtamab
• Correleren van biomarkers in tumormonsters die relevant zijn voor EGFR en LGR5

Dosisuitbreiding (combinatie, 2L mCRC-cohort)
• Het karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van petosemtamab in
combinatie met FOLFIRI/FOLFOX

OPZET VAN HET ONDERZOEK Dit is een fase 1/2 open-label multicenter-onderzoek
met een deel van de initie*le dosisverhoging om de RP2D van MCLA-158
monotherapie te bepalen bij patie*nten met mCRC RASwt. In het gedeelte over
dosisverhoging waren patie*nten met mCRC-adenocarcinoom die eerder in de
metastatische setting werden behandeld met standaard goedgekeurde therapie,
inclusief oxaliplatine, irinotecan en een fluoropyrimidine (5-FU en/of
capecitabine), met of zonder een anti-angiogenese en een anti-EGFR voor KRAS en
NRAS wildtype (RASwt). Het gedeelte over dosisverhoging is afgerond en de RP2D
zal verder worden gee*valueerd in een uitbreidingsdeel van het onderzoek.
Cohorten van geselecteerde indicaties voor solide tumoren waarvoor er
aanwijzingen zijn van EGFR-afhankelijkheid en mogelijke gevoeligheid voor
EGFR-remming, zullen worden gee*valueerd. De vergrote cohorten van
mCRC-patie*nten die in het oorspronkelijke protocol waren gepland, zijn
verwijderd in protocolversie #3 (26 januari 2022). De veiligheid, PK,
immunogeniciteit en antitumoractiviteit van enkelvoudige agens MCLA-158 zullen
bij alle patie*nten worden gekarakteriseerd en retrospectieve
biomarkeranalyses, waaronder de EGFR- en LGR5-status, zullen worden uitgevoerd.
MCLA-158 wordt als een vaste dosis gedurende 2 tot 4 uur, eenmaal per 2 weken
(Q2W), met cycli van 4 weken (28 dagen) intraveneus (IV) toegediend. Vanaf 22
januari 2021 is 1500 mg Q2W het dosisniveau dat wordt onderzocht in het
uitbreidingsgedeelte met aantoning van klinische activiteit. Een Comite* voor
veiligheidscontrole (SMC), bestaande uit de hoofdonderzoekers, de medische
deskundige(n) van de sponsor en de veiligheids- en PK-vertegenwoordigers,
beoordeelt de gegevens gedurende de studie en neemt beslissingen over
dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), toevoeging van extra patie*nten en
dosisverhoging; het kan voorstellen cohorten voor dosisuitbreiding te openen en
ad-hoc beslissingen over veiligheid nemen, met inbegrip van de wijziging van
dosisverhogingen en doseringsfrequentie. Dosisverhoging: De hieronder
beschreven geplande dosisverhoging is afgerond. Om de blootstelling van
MCLA-158 bij mensen te voorspellen, werd allometrische schaling van een
preklinisch PK-model gebruikt. De startdosis van MCLA-158 is 5 mg (vaste dosis)
om de 2 weken. Er zullen tot 11 dosisniveaus worden onderzocht: 5, 20, 50, 90,
150, 225, 335, 500, 750, 1100 en 1500 mg (vaste dosis), om de 2 weken. Voor
elke patie*nt en elk cohort wordt de toegediende dosis, dosisverhogingen en
doseringsfrequentie onderworpen aan verandering op basis van de
patie*ntveiligheid, PK- en PD-gegevens en op aanbeveling van het SMC. Er zal
een versneld Simon-planning worden gei*mplementeerd: • 1 patie*nt die
evalueerbaar is voor DLT zal worden behandeld conform dosisniveau bij de eerste
3 dosisniveaus (5, 20 en 50 mg). Een klassiek 3+3-plan zal worden
gei*mplementeerd vanaf het vierde dosisniveau (90 mg) of eerder, als de
patie*nt DLT ervaart of een andere gerelateerde graad 2-bijwerking (AE) of
laboratoriumafwijkingen >= graad 2 als ten minste mogelijk gerelateerd en
klinisch relevant wordt beschouwd door de onderzoeker. • Bij de eerste 3
dosisniveaus (5, 20, 50 mg) moet de behandelde patie*nt de eerste 2 infusies
van MCLA-158 zoals gepland (interval van 2 weken) krijgen en moet hij de eerste
cyclus van de onderzoeksbehandeling voltooien (4 weken), voordat een patie*nt
kan worden ingeschreven op het volgende dosisniveau. • Volgens het 3+3-plan
zullen minimaal 3 patie*nten die evalueerbaar zijn voor DLT, worden
ingeschreven op elk dosisniveau met een minimum van 24 uur tussen opeenvolgende
patie*nten. Als 1 van de eerste drie patie*nten DLT ervaart, zullen 3
aanvullende patie*nten worden behandeld. De laatst behandelde patie*nt met een
bepaald dosisniveau moet de eerste cyclus van de onderzoeksbehandeling
voltooien (4 weken) voordat de eerste patie*nt kan worden opgenomen in het
volgende dosisniveau. • Als 0/3 of 1/6 evalueerbare patie*nten DLT ervaren, zal
de dosisverhoging doorgaan naar het volgende dosisniveau. Als >= 2 patie*nten
van de 3 tot 6 patie*nten DLT ervaren, wordt aangenomen dat dosisniveau de
maximaal getolereerde dosis (MTD) overschrijdt en wordt de verhoging stopgezet.
• MTD: de dosis onmiddellijk onder het dosisniveau waarbij DLT's worden
waargenomen bij >=2 van de 3 tot 6 patie*nten; d.w.z. het dosisniveau waarbij 0
van de 3 patie*nten of <=1 van de 6 patie*nten DLT's ondervindt, gebaseerd op
verdraagbaarheid tijdens de eerste behandelingscyclus. • Op basis van
veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische overwegingen kan de
RP2D-dosis de MTD zijn of een intermediair dosisniveau (d.w.z. een dosis tussen
de MTD en de eerstvolgende lagere dosis), en zal worden geselecteerd door het
SMC. • In totaal zullen 12 evalueerbare patie*nten gedurende ten minste 2 cycli
in de RP2D worden behandeld om de veiligheid ervan te bevestigen. • Om
evalueerbaar te zijn voor DLT, moeten patie*nten gedurende de eerste cyclus van
28 dagen de beoogde MCLA-158-dosis krijgen of een DLT ervaren. Patie*nten die
niet evalueerbaar zijn voor DLT zullen worden vervangen. Dosisbeperkende
toxiciteit Elk van de volgende klinische toxiciteiten en/of
laboratoriumafwijkingen die optreden tijdens de eerste cyclus (28 dagen) en
door de onderzoeker worden beschouwd als gerelateerd aan MCLA-158, worden
beschouwd als DLT: • Hematologische toxiciteiten: - Graad 4 neutropenie
(absoluut aantal neutrofielen [ANC] <0,5 x 109 cellen/l) gedurende >=7 dagen -
Graad 3-4 febriele neutropenie - Graad 4 trombocytopenie - Graad 3
trombocytopenie gerelateerd aan episodes bloedverlies - Andere graad 4
hematologische toxiciteit • Graad 3-4 niet-hematologische bijwerkingen en
laboratoriumtoxiciteiten met de uitzondering van het volgende: - Graad 3-4
infusiegerelateerde reacties - Graad 3 huidtoxiciteit dat met optimale
behandeling binnen 2 weken tot graad <= 2 herstelt - Graad 3 diarree,
misselijkheid en/of braken die met optimale behandeling binnen 3 dagen tot
graad <= 1 of baseline herstellen - Graad 3 elektrolytafwijkingen die met een
optimale behandeling binnen 48 uur verdwijnen - Graad 3-4 leverafwijkingen die
<= 48 uur aanhouden • Alle afwijkingen in de leverfunctie die voldoen aan de
definitie van de wet van Hy. • Elke geneesmiddeltoxiciteit die >= 15 dagen duurt
en die de volgende twee toedieningen verhindert. Dosisuitbreiding Aanvullende
patie*nten zullen worden behandeld in het RP2D om de antitumoractiviteit te
beoordelen, om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en immunogeniciteit van
MCLA-158 verder te karakteriseren en om evaluaties van de biomarkers uit te
voeren. Het oorspronkelijke protocol was gepland voor twee vergrote
mCRC-cohorten op basis van de RAS-status. Na het verschijnen van gegevens
tijdens de dosisbevestiging, werden de geplande vergrote cohorten gewijzigd in
protocolversie #3 (26 januari 2022) om de cohorten van mCRC-patie*nten te
verwijderen. MCLA-158 zal worden beoordeeld in cohorten van geselecteerde
lokaal gevorderde, inoperabele of metastatische indicaties voor solide tumoren
waarvoor er aanwijzingen zijn van EGFR-afhankelijkheid en mogelijke
gevoeligheid voor EGFR-remming. Mogelijk geschikte indicaties zijn onder meer
HNSCC, anogenitale SCC, NSCLC (SCC en niet-SCC), adenocarcinoom van de
maag-/gastro-oesofageale junctie met EGFR-amplificatie of hoge EGFR-expressie,
endometriumadenocarcinoom, pancreasadenocarcinoom en CRC KRASwt. Patie*nten met
NSCLC moeten alle goedgekeurde therapiee*n krijgen op basis van het
histologische subtype en het moleculaire profiel van de tumor. Voor andere
indicaties mogen patie*nten niet meer dan 2 lijnen standaard goedgekeurde
therapie hebben gekregen in de lokaal gevorderde/inoperabele of metastatische
setting. De sponsor behoudt zich het recht voor o

MCLA-158: Om de twee weken een IV-infusie, met een startdosis van 5 mg (vaste dosis). De volgende dosisniveaus zijn gepland: 5, 20, 50, 90, 150, 225, 335, 500, 750, 1100 en 1500 mg (vaste dosis). Zodra de RP2D voor verder onderzoek in het uitbreidingsgedeelte was geselecteerd, werd de dosisverhoging stopgezet. Voor elke patie>nt en elk cohort wordt de toegediende dosis, dosisverhogingen en doseringsfrequentie onderworpen aan verandering op basis van de patie>ntveiligheid, PK- en PD-gegevens en op aanbeveling van het SMC. Vanaf 22 januari 2021 is 1500 mg Q2W het dosisniveau dat wordt onderzocht in het uitbreidingsgedeelte met aantoning van klinische activiteit. Tijdens Cyclus 1 moeten de infusies gedurende minimum 4 uur worden toegediend. Details over de toediening van MCLA-158 gedurende de minimum 4 uur worden in afzonderlijke studiespecifieke doseringsinstructies gegeven. Na cyclus 1 kunnen opvolgende infusies naar goeddunken van de onderzoeker en bij afwezigheid van IRR>s worden teruggebracht tot 2 uur. Voor alle infusies in cyclus 1 wordt een verplicht premedicatieregime (dexamethason, antihistaminica, paracetamol) toegediend, gestart binnen 24 uur voorafgaand aan elke infusie met optionele premedicatie met dexamethason voor volgende infusies bij afwezigheid van ernstige IRR>s. Een cyclus wordt als 4 weken gerekend. Voor elke patie>nt zal een observatieperiode van 6 uur worden toegepast na het starten van de infusie voor de eerste MCLA-158-infusie, een periode van 4 uur voor de tweede infusie en minimaal 2 uur voor alle volgende toedieningen, overeenkomend met ten minste de duur van de infusie. Aanpassing van de behandeling • De MCLA-158 infusie zal onmiddellijk worden onderbroken in geval van een infusiegerelateerde reactie (IRR) en vervolgens zal een symptomatische behandeling worden toegediend. Na een duidelijke klinische verbetering kan bij milde tot matige voorvallen (graad 1-2) de infusie worden hervat met een infusiesnelheid van 50%. Bij graad 3 voorvallen is het aan het oordeel van de onderzoeker om de infusie te hervatten met de 50% snelheid of om MCLA-158 te stoppen. Voor graad 4 voorvallen moet MCLA-158 definitief worden gestopt. • in geval van dermatologische toxiciteiten, diarree/braken, hypomagnesie>mie, trombocytopenie en neutropenie zullen dosisreducties, onderbrekingen en symptomatische behandeling worden toegepast (zie rubriek 5.3.3 van het protocol). • De toediening van MCLA-158 kan gedurende maximaal 2 infusies (d.w.z. tot 6 weken tussen twee opeenvolgende infusies) worden uitgesteld om bijwerkingen te beheersen. Duur van de behandeling Onderzoeksbehandeling zal worden toegediend tot bevestigde progressieve ziekte (volgens RECIST 1.1), onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming, niet-naleving door de patie>nt, beslissing van de onderzoeker (bijv. klinische verslechtering) of onderbreking van MCLA-158 met >6 opeenvolgende weken. Patie>nten zullen worden gevolgd voor veiligheid gedurende ten minste 30 dagen na de laatste MCLA-158 infusie en tot herstel of stabilisatie van alle gerelateerde toxiciteiten, en voor ziekteprogressie en overlevingsstatus gedurende 12 maanden.

Het is niet mogelijk om in dit vroeg stadium van ontwikkeling een goede
inschatting te maken van de risico's op ongewenste bijwerkingen bij toediening
van MCLA-158 aan mensen. Niettemin is uit studies met verschillende diersoorten
gebleken dat MCLA-158 relatief goed wordt verdragen. Er werd een negatieve
invloed op de huid (roodheid, gevoeligheid, vervellen met andere woorden,
verlies van de oppervlakkige lagen van de huid) vastgesteld, evenals
bijwerkingen die het spijsverteringsstelsel (diarree) verstoorden.
Een deel van MCLA-158 richt zich op een zone van de lichaamscellen, de
EGFR-receptor genoemd. Bijwerkingen van andere geneesmiddelen die zich op
dezelfde receptor richten zijn te verwachten, onder meer:
- reactie op de infusie van het geneesmiddel: misselijkheid, braken, buikpijn,
hoofdpijn, lage bloeddruk, koorts, beven en allergische reacties. Van de 36
eerste patiënten die behandeld werden met de dosis die u zal krijgen, had 75%
een reactie op de infusie van het geneesmiddel. De meeste van deze reacties
waren mild tot gematigd. Vier patiënten stopten de behandeling door deze
infusiereactie
- Tot nu toe kwamen onderstaande bijwerkingen nog niet voor, bij de patiënten
die deelnamen aan de studie, toch is het mogelijk dat deze optreden:
- bijwerkingen voor de huid: huiduitslag, roodheid, zwellingen rond de
haarzakjes (kunnen geïrriteerd raken), pijn, jeuk, cosmetische storingen en/of
nagelaandoeningen;
- bijwerkingen voor de ogen: bindvliesontsteking ('roze oog'), zwellen van de
oogleden en verhoogde traanproductie (waterige ogen);
- daling van de kaliumspiegel in het bloed en/of van de magnesiumconcentratie;
- diarree;
- ademhalingssymptomen: littekenweefsel in de longen, interstitiële of diffuse
longaandoeningen.

Zoals eerder beschreven richt MCLA-158 zich ook op een zone van het
celoppervlak die de LGR5-receptor wordt genoemd en die deel uitmaakt van de Wnt
signaal overdracht. Doordat er niet voldoende informatie beschikbaar is over de
bijwerkingen van antistoffen die zich richten op LGR5 bij mensen, kan er
moeilijk een uitspraak gedaan worden over de waarschijnlijkheid van optreden
van bijwerkingen.
De behandeling in het kader van deze klinische studie kan naargelang het geval
worden onderbroken, uitgesteld of zelfs gestopt als er zich bijwerkingen
voordoen die een lange herstelperiode vragen of die ernstig zijn. Ook kan de
dosis van MCLA-158 worden verlaagd om te voorkomen dat deze bijwerkingen zich
opnieuw manifesteren na een eerste vaststelling.
• Zwangerschap en voortplantingsrisico's
Mogelijke risico's van MCLA-158 op de menselijke voortplantingsfunctie en op de
menselijke foetus werden nog niet bestudeerd. Vrouwen mogen dus ook niet
zwanger worden of geen borstvoeding geven tijdens hun deelname aan deze studie.
Dit betekent dat als u (of uw seksuele partner) zwanger kunt worden, u tijdens
de klinische studie en 6 maanden na de laatste dosis MCLA-158 een afdoend
voorbehoedsmiddel moet gebruiken. Afdoende voorbehoedsmiddelen zijn onder meer:
seksuele onthouding of een enkele partner die gesteriliseerd is, of een
combinatie van twee van de volgende middelen: spiraaltje, een condoom met
zaaddodende schuim/gel/film/crème/suppositorium en een pessarium occlusivum
(diafragma of baarmoeder/cervixkapje) met zaaddodende schuim, gel, film, crème
of suppositorium. Hormonale contraceptiemethodes worden niet doeltreffend
genoeg geacht voor deze klinische studie. Als u tijdens de klinische studie
toch zwanger raakt, moet u dit melden aan de onderzoeksarts en kunt u niet
langer aan de studie deelnemen.

Aangezien MCLA-158 een nieuw ontwikkeld geneesmiddel is, kunnen er zich
bijwerkingen voordoen die tot nog toe niet gekend zijn.
5. Andere bijwerkingen verbonden aan de medische procedures die tijdens de
klinische studie worden gebruikt
Bij uw ziekte zijn bloedafnames, waarbij uw bloed wordt afgenomen voor
laboratoriumonderzoek, standaard en deze gelden dus niet als specifiek voor
deze klinische studie. Er kunnen evenwel meer bloedafnames nodig zijn dan
gewoonlijk, waardoor u meer vatbaar wordt voor bijwerkingen (pijn,
bloeduitstortingen, ontsteking en zwelling van de ader, bloeden of zelfs een
infectie op de punctieplaats).

CT-scans, magnetisch-resonantiescans (MRI) en botscans die standaard worden
uitgevoerd om een diagnose te stellen en om uw ziektebeeld weer te geven,
behoren ook tot de routinepraktijk van deze klinische studie. Het kan echter
zijn dat deze handelingen vaker plaatsvinden dan u gewend bent.
Bij een CT-scan wordt er via een computer een beeld gemaakt op basis van een
reeks röntgenstralen. Hierbij wordt u blootgesteld aan een kleine hoeveelheid
straling. Door herhaalde blootstelling aan straling kan uw lichaamsweefsel
worden beschadigd en kan de kans op kanker lichtjes vergroten, maar de
beeldvorming die in het kader van deze klinische studie wordt gedaan zal
geenszins een verhoogd risico inhouden.
Magnetisch-resonantiebeeldvorming (MRI) is een techniek die gebruik maakt van
een magnetisch veld en radiogolven om een gedetailleerd beeld te maken van de
organen en weefsels in uw lichaam.

Bij CT- en MRI-scans wordt er kleurstof ('contrastmiddel' genoemd) in een van
de aders gespoten om de organen in het lichaam en de kanker op de scans
zichtbaar te maken. Er bestaat een kans dat u allergisch reageert op deze
kleurstof. Deze reactie kan gematigd (bijvoorbeeld huiduitslag of netelroos) of
ernstig (bijvoorbeeld ademhalingsproblemen en shock) zijn. In zeldzame gevallen
werden ernstige of fatale allergische reacties gemeld (0,001-0,0002% van de
gevallen).
Bij de uitvoering van CT- en MRI-scans is het noodzakelijk dat u gedurende een
periode stil blijft liggen in een gesloten ruimte. Als u aan claustrofobie
lijdt, is dit iets om rekening mee te houden.
Een botscan is een test uit de nucleaire geneeskunde die helpt bij het opsporen
van kanker die begonnen is in of zich uitgezaaid heeft naar de botten. Dit
betekent dat bij deze procedure een heel kleine hoeveelheid radioactieve stof
wordt gebruikt, de zogenaamde tracer. De tracer wordt via een ader ingespoten.
De tracers in de radioactieve stof die bij een botscan wordt gebruikt,
produceren heel weinig straling. Zelfs het risico op een allergische reactie op
de tracers is laag. Botscans worden alleen uitgevoerd als de kanker bij u is
uitgezaaid naar de botten.
Een multigated acquisition scan (MUGA) is een onderzoek uit de a nucleaire
geneeskunde waarbij gecontroleerd wordt hoe goed het hart pompt tijdens rust of
inspanning. Voor een MUGA-scan wordt een radioactieve stof (radiofarmaceutische
stof) gebruikt die inwerkt op het hart om met behulp van een gammacamera en een
computer, een beeld te krijgen van de bloedstromen in het hart.
Een MUGA-scan wordt ook wel radionuclide ventriculografie, radionuclide
angiografie of cardiac blood pool scan genoemd.
De dosis röntgenstralen of radioactieve stoffen voor nucleair medische
beeldvorming kan per onderzoek verschillen. De dosis hangt af van de uit te
voeren procedure en het onderzochte lichaamsdeel. Over het algemeen is de
toegediende dosis radioactief materiaal klein en wordt u tijdens de test
blootgesteld aan lage stralingsniveaus. De voordelen van een MUGA-scan wegen op
tegen het risico van blootstelling aan de kleine hoeveelheid straling tijdens
de scan.
Allergische reacties op de radioactieve stoffen kunnen optreden, maar zijn
uiterst zeldzaam.

Biopsie van de tumor

Wanneer het mogelijk en veilig is, worden bij u ten minste 2 biopsies van de
tumor afgenomen (verwijdering van een monster van het tumorweefsel met een
speciale naald) tijdens dit onderzoek. Een van deze verplichte monsters wordt
voor de behandeling afgenomen om te dienen als nulmeting en het andere wordt
afgenomen na toediening van het onderzochte geneesmiddel, op dag 1 van cyclus 2
(dit monster wordt gebruikt om het effect vast te stellen van het onderzochte
geneesmiddel