Bepaling van de myocardiale functie, endotheelfunctie en perfusie in vroege en late stadia van hypertrofische cardiomyopathie.

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een erfelijke aandoening waarbij mensen
op basis van een genetische mutatie aanleg hebben tot verdikking van de
hartspier. Deze verdikking ontstaat niet op basis van drukoverbelasting zoals
bij hartklepproblematiek of hoge bloeddruk, maar door een genetische afwijking.
Er is tot op heden weinig bekend over hoe de genetische afwijking de verdikking
van de hartspier veroorzaakt en het is nog niet mogelijk om het beloop van de
ziekte te voorspellen. Bij een broer en zus met exact dezelfde mutatie kan de
broer vroegtijdig hartfalen ontwikkelen, terwijl de zus met weinig klachten oud
wordt. Omdat genetische screening van HCM patiënten mogelijk is, bestaat er een
groep mensen waarbij de mutatie is aangetoond maar die niet ziek zijn. Deze
'mutatiedragers' worden elke 2 jaar cardiologisch onderzocht om de ontwikkeling
van HCM te monitoren, maar er is geen manier om te voorspellen welke
mutatiedrager HCM ontwikkelt. Hier is onderzoek voor nodig.

De genetische mutatie die HCM veroorzaakt, zorgt voor een cascade aan
functionele en metabole veranderingen die uiteindelijk tot de ziekte leiden.
Naast een energietekort in de hartspier, worden er ook een verminderde
perfusie, diastolische dysfunctie en microvasculaire dysfunctie gezien, zelfs
voordat er hypertrofie ontstaat. Wij denken dat deze energiedeficiëntie,
metabole en mitochondriële veranderingen veroorzaakt, wat leidt tot
diastolische dysfunctie en afgenomen perfusie van het hart, voordat de
hartspier verdikt. Of de genetische mutatie direct de microvasculaire
remodeling veroorzaakt en daarmee zorgt voor microvasculaire dysfunctie, of dat
het een gevolg is van diastolische dysfunctie en daardoor afgenomen perfusie,
is onbekend. De causaliteit en volgorde van deze cardiovasculaire veranderingen
is nodig om gerichte preventieve therapieën te kunnen ontwikkelen.

Omdat het pathomechanisme meest waarschijnlijk een cascade van veranderingen
is, zullen de onderzoeken worden gedaan in drie verschillende stadia van de
ziekte: mutatiedragers zonder tekenen van de ziekte, mutatiedragers met een
mild fenotype van de ziekte en patiënten met gevorderde HCM. Omdat de MYBPC3 en
MYH7 mutaties de overgrote meerderheid van HCM veroorzaken, zullen we beide
mutaties includeren.
De onderzoeken zullen ook gedaan worden in gezonde controles, om de normale
(gezonde) waarden te bepalen.

In verschillende stadia van HCM, het meten van:
- Myocardiale perfusie
- Myocardiale functie
- Volumeparameters van het hart
- Fibrose
- Functie van de kleine bloedvaten (endotheelfunctie)
- Diastolische functie en strain van het hart

Observationeel onderzoek met invasieve metingen.

De proefpersonen zullen twee dagen naar het ziekenhuis moeten komen, waarbij
dit 1 dag gedurende 6 uur is en de andere dag gedurende 2 uur.
Hierbij moeten ze gedurende langere tijd in scanners stilliggen, er worden
intraveneuze lijnen ingebracht, wat als onprettig en pijnlijk kan worden
ervaren.
Averse reacties op dotarem zijn zeldzaam. De bijwerkingen van adenosine kunnen
als onprettig worden ervaren. Er zal altijd een arts aanwezig zijn om de test
te staken en in te grijpen indien dit nodig is. De stralingsbelasting van dit
onderzoek is beperkt. De stralingsbelasting van de PET/CT onderzoeken is
1,8-4,8 mSv. De stralingsbelasting valt in categorie llB en is geassocieerd met
een laag risico. Het uitvoeren van het onderzoek in deze populatie is
gerechtvaardigd omdat het onderzoek uitgebreid klinisch zal kijken naar het
ziekteproces van HCM en hier aanknopingspunten probeert te vinden voor het
beter voorspellen van het ziekteproces en/of het ontwikkelen van preventieve
therapieën.
Deze studie zal veel kennis opleveren over het pathomechanisme van HCM. Deze
studie is de eerste studie die uitgebreide metingen doet naar de functie en
doorbloeding van het hart en de functie van de bloedvaten in verschillende
stadia van HCM met behulp van verschillende technieken. Uitkomsten van deze
studie kunnen mogelijk bijdragen aan de voorspellingstechnieken voor HCM die
momenteel niet bestaan. Daarnaast kunnen er nieuwe aanknopingspunten voor
therapie gevonden worden. Omdat er in deze studie meerdere technieken met
elkaar vergeleken worden, ontstaat er ook meer kennis over het gebruik van
minder belastende/dure/invasieve methoden om het ontstaan van ziekte te
voorspellen.
Voor deze studie is het essentieel dat MYBPC3 en MYH7 mutatiedragers worden
gebruikt, omdat mutaties in deze twee genen het overgrote deel van HCM
veroorzaakt. De kennis en expertise in het Amsterdam UMC en HCM minimaliseert
het risico bijkomend bij deze studie. Alle procedures behoudens de Laser
Speckle Contrast Analysis en Oxygenation-Sensitve Cardiac Magnetic Resonance
Imaging (een nieuwe sequence tijdens de MRI scan) worden routinematig
uitgevoerd in het Amsterdam UMC.