Primair:• Vergelijken van de werkzaamheid van zanubrutinib (ook bekend als BGB-3111) versus ibrutinib zoals gemeten via totaal responspercentage bepaald via de beoordeling van de onderzoeker Secundair:• Vergelijken van de werkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsanalyse van ORR (PR of hoger, gedefinieerd als CR/CR
met onvolledig beenmergherstel + PR + nodulaire PR) zal worden uitgevoerd zoals
bepaald via beoordeling door de onderzoeker, met behulp van de 'modified' 2008
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines, met
aanpassing voor behandelings gerelateerde lymfocytose voor patiënten met CLL en
volgens Lugano Classification for non-Hodgkin lymfoma voor patiënten met SLL.
Hoewel het primaire eindpunt voor de werkzaamheid volgens onderzoek door de
onderzoeker is, zal de ORR olgens onafhankelijke centrale beoordeling ook
worden geanalyseerd ter ondersteuning van de primaire analyse. In de Verenigde
Staten zal ORR beoordeeld door onafhankelijke centrale beoordeling de basis
vormen voor besluiten omtrent regelgeving.
De primaire hypothesetest voor ORR is op non-inferioriteit. De non
inferioriteit van zanubrutinib t.o.v. ibrutinib zal voor de
intent-to-treat-analyseset worden getest met de vooraf gespecificeerde marge
van 0,8558 (responsratio van zanubrutinib t.o.v. ibrutinib). Aan de primaire
doelstelling van het onderzoek wordt voldaan als de non inferioriteit wordt
aangetoond
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunt:
Als aan de primaire doelstelling (het aantonen van non-inferioriteit van
zanubrutinib t.o.v. ibrutinib in ORR) wordt voldaan, zal het belangrijkste
secundaire werkzaamheidseindpunt (progressievrije overleving (PFS) via
beoordeling door de onderzoeker) via hiërarchisch testen op non-inferioriteit
worden getest om de onderzoeksbrede type I-fout onder controle te houden. Er
zal een enkele analyse laatsvinden voor de PFS wanneer ongeveer 205
PFS-voorvallen zijn opgetreden, en PFS zal beschrijvend worden samengevat op
het moment dat ORR significant is. Hoewel de belangrijkste secundaire
uitkomstmaat voor effectiviteit volgens beoordeling van de onderzoeker is, zal
PFS volgens onafhankelijke centrale beoordeling ook geanalyseerd worden om the
belangrijkste secundaire analyse van de uitkomstmaat de ondersteunen. In de
Verenigde Staten zal PFS volgens onafhankelijke centrale beoordeling gebruikt
worden om besluiten omtrent regelgeving te ondersteunen.
PFS zal tussen de 2 armen worden vergeleken met behulp van een gestratificeerde
log-rank test gebaseerd op de 4 randomisatiegerelateerde
stratificatiefactoren. De non-inferioriteitsmarge voor de test is 1,3319 in
hazard ratio (HR; zanubrutinib/ibrutinib). Als de p-waarde van de
gestratificeerde log-rank test voor het testen van non-inferioriteit
significant is, is de non-inferioriteit van zanubrutinib t.o.v. ibrutinib in
PFS aangetoond, en zal superioriteit verder worden getest. De HR
(zanubrutinib/ibrutinib) en het bijbehorende 95% BI zullen worden geschat met
een gestratificeerd Cox-regressiemodel. De verdeling van PFS, inclusief
mediaan en andere kwartielen, en PFS-percentage op geselecteerde tijdpunten zal
per arm met behulp van de Kaplan-Meier-methode worden geschat.
Achtergrond van het onderzoek
Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een kwaadaardige aandoening van
B-lymfocyten. Het is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld met
een incidentie van 4.2 in elke 100.000 personen per jaar. De incidentie neemt
toe tot >30 op 100.000 per jaar bij mensen ouder dan 80 jaar. De ziekte heeft
een mediane leeftijd bij van 72 jaar bij diagnose.
De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie beschouwt CLL en SLL als
verschillende klinische manifestaties van dezelfde ziekte; CLL en SLL worden
daarom als collectief beschouwd. CLL is een behandelbare maar in wezen
ongeneeslijke ziekte.
Ibrutinib is momenteel goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) voor de behandeling van patiënten met mantelcellymfoom die
ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen, patiënten met CLL / SLL met
of zonder 17p-deletie, patiënten met Waldenström-macroglobulinemie, patiënten
met marginale zone lymfoom die minstens 1 eerdere op anti-CD20-gebaseerde
therapie hebben ontvangen, en patiënten met chronische graft-versus-host ziekte
na falen van 1 of meer lijnen met systemische therapie
Zanubrutinib (ook bekend als BGB-3111) is een krachtige, specifieke en
onomkeerbare BTK-remmer met een gunstig farmacologisch en farmacokinetisch
(PK)-profiel. Zanubrutinib verschilt op de volgende manieren van Ibrutinib:
1. Zanubrutinib is selectiever in de relatieve remming van BTK versus
off-target tyrosinekinasen, waaronder EGFR, FGR, FRK, HER2, HER4, ITK, JAK 3,
LCK en TEC, die toxiciteiten zouden kunnen verminderen welke te wijten zijn aan
off-target remming zoals diarree, trombocytopenie, bloeding, atriale
fibrillatie, uitslag en vermoeidheid;
2. Zanubrutinib heeft verbeterde orale biologische beschikbaarheid;
3. Zanubrutinib vertoont significant minder remmend effect op door rituximab
geïnduceerde antilichaamafhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit en het is
dus niet waarschijnlijk dat dit een nadelig effect heeft op de
anti-tumoreffecten van rituximab.
Ongeveer 620 patiënten zijn wereldwijd geïncludeerd in afgeronde en lopende
klinische onderzoeken die Zanubrutinib evalueren en hebben ten minste 1 dosis
Zanubrutinib ontvangen; hiervan zijn 495 patiënten behandeld met monotherapie
met Zanubrutinib. Beschikbare gegevens over Zanubrutinib bij patiënten met CLL
/ SLL ondersteunen een positief baten-risicoprofiel voor het gebruik van
Zanubrutinib als een onderzoeksgeneesmiddel voor de behandeling van CLL / SLL.
Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van Zanubrutinib ten opzichte
van Ibrutinib te vergelijken, gemeten aan de hand van het totale
responspercentage bepaald door onafhankelijke centrale beoordeling.
Doel van het onderzoek
Primair:
• Vergelijken van de werkzaamheid van zanubrutinib (ook bekend als BGB-3111)
versus ibrutinib zoals gemeten via totaal responspercentage bepaald via de
beoordeling van de onderzoeker
Secundair:
• Vergelijken van de werkzaamheid van zanubrutinib versus ibrutinib zoals
gemeten via:
o Progressievrije overleving bepaald via beoordeling van de onderzoeker en
onafhankelijke centrale beoordeling
o Totaal responspercentage via onafhankelijke centrale beoordeling
o Duur van respons bepaald via onafhankelijke centrale beoordeling
o Duur van respons bepaald via beoordeling door onderzoeker
o Tijd tot falen van de behandeling
o Percentage partiële respons met lymfocytose of hoger bepaald via
onafhankelijke centrale beoordeling
o Totale overleving
o Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
• Vergelijken van de veiligheid van zanubrutinib versus ibrutinib
Verkennend
• Evalueren van de correlatie tussen klinische uitkomsten (bijv. totaal
responspercentage, progressievrije overleving, duur van respons, totale
overleving, percentage partiële respons) en de prognostische en voorspellende
biomarkers
• Beoordelen van de farmacokinetiek van zanubrutinib
Onderzoeksopzet
Het betreft een gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar zanubrutinib versus
ibrutinib bij ongeveer 600 patiënten met gerecidiveerde/refractaire chronische
lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (SLL).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden via randomisatie in een verhouding van 1:1 toegewezen aan één van de volgende behandelarmen: • Arm A: Zanubrutinib 160 mg oraal tweemaal daags • Arm B: Ibrutinib 420 mg oraal eenmaal daags Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van leeftijd (<65 jaar versus >=65 jaar), geografische regio (China versus buiten China), refractaire status (ja of nee) en del[17p]/TP53- mutatiestatus (aanwezig of afwezig). Patiënten uit China zullen niet meer dan 20% van de onderzoekspopulatie vormen. Behandeling met zanubrutinib en ibrutinib zal >open label> zijn. Onderzoeksbehandeling moet binnen 5 dagen na randomisatie/behandelingstoewijzing beginnen en zal doorgaan totdat sprake is van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming voor behandeling, of onderzoeksbeëindiging. Elke cyclus duurt 28 dagen. Op basis van de voorspelde inschrijving en de verwachte behandelingsduur zal het onderzoek naar schatting ongeveer 7 jaar duren.
Inschatting van belasting en risico
Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een kwaadaardige aandoening van
B-lymfocyten. De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie beschouwt
CLL en klein lymfocytisch lymfoom (SLL) als verschillende klinische
manifestaties van dezelfde ziekte; CLL en SLL worden daarom als collectief
beschouwd. CLL is een behandelbare maar in wezen ongeneeslijke ziekte.
Het onderzoek vereist dat de proefpersonen de procedures ondergaan die worden
beschreven op pagina's 95 - 97 van het onderzoeksprotocol, inclusief maar niet
beperkt tot: lichamelijk onderzoek, bloedafname, beenmergonderzoek, vitale
functies, ECOG-prestatiestatus, ECHO/ MUGA-scan, ECG, CT- scan, invullen van de
vragenlijst, beantwoorden van vragen van onderzoekers en stafpersoneel en het
nemen van studiemedicatie. Als onderdeel van het onderzoek zullen de
proefpersonen of Ibrutinib, die goedgekeurd is voor de behandeling van CLL/ SLL
(met of zonder 17p-deletie, patiënten met Waldenström-macroglobulinemie,
patiënten met marginaal zone-lymfoom die ten minste 1 eerdere
anti-CD20-therapie hebben gekregen, en patiënten met chronische
graft-versus-hostziekte na falen van 1 of meer lijnen van systemische therapie)
of Zanubrutinib krijgen.
Zanubrutinib (ook bekend als BGB-3111) is een krachtige, specifieke en
irreversibele BTK-remmer met een gunstig farmacologisch en farmacokinetisch
(PK) profiel. Beschikbare gegevens over zanubrutinib bij patiënten met CLL/ SLL
ondersteunen een positief baten-risicoprofiel voor het gebruik van zanubrutinib
als een onderzoeksmiddel voor de behandeling van CLL / SLL. Rekening houdend
met het feit dat proefpersonen een actieve behandeling zullen krijgen
(goedgekeurde controlebehandeling of studiemedicatie met een gunstig
baten-risicoprofiel), redelijke bijwerkingen zoals vermeld in de Investigator's
Brochure en het Informatieblad en de ziektestatus van de onderzoekspopulatie,
is het gerechtvaardigd om het onderzoek uit te voeren bij deze
patiëntenpopulatie.
Algemeen / deelnemers
Earlsfort Terrace 10
Dublin 2 D02 T380
IE
Wetenschappers
Earlsfort Terrace 10
Dublin 2 D02 T380
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd 18 jaar of ouder
2. Bevestigde diagnose van CLL of SLL die voldoet aan de IWCLL-criteria (Hallek
et al 2008)
3. CLL / SLL waarvoor behandeling vereist is, zoals gedefinieerd door ten
minste één van de volgende criteria:
a. Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de
ontwikkeling van, of verergering van, bloedarmoede en/of trombocytopenie
b. Massieve (>= 6 cm onder linker ribbenboog), progressieve of symptomatische
splenomegalie
c. Massieve knopen (>= 10 cm langste diameter) of progressieve of symptomatische
lymfadenopathie
d. Progressieve lymfocytose met een toename van> 50% over een periode van twee
maanden of een lymfocytenverdubbelingstijd van <6 maanden. De
lymfocyt-verdubbelingstijd kan worden verkregen door extrapolatie van lineaire
regressie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met intervallen van 2
weken over een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij patiënten met een
beginnend aantal lymfocyten in het bloed van <30x109/L (30.000/uL), mag de
lymfocytenverdubbelingstijd niet als een enkele parameter worden gebruikt om de
indicatie van de behandeling te definiëren. Bovendien dienen factoren die
bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie anders dan CLL/SLL (bijv.
Infectie) te worden uitgesloten
e. Constitutionele symptomen, gedefinieerd als 1 of meer van de volgende
ziekte-gerelateerde symptomen of tekenen:
i. Onbedoeld gewichtsverlies van >= 10% in de voorgaande 6 maanden
ii. Aanzienlijke vermoeidheid (dat wil zeggen, onvermogen om te werken of
gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
iii. Koorts> 100.5ºF of 38ºC gedurende >= 2 weken zonder ander bewijs van
infectie
iv. Nachtelijk zweten gedurende >1 maand zonder tekenen van infectie
4. Recidief of ongevoelig voor ten minste 1 eerdere systemische therapie voor
CLL / SLL. Een therapielijn wordt gedefinieerd als het voltooien van ten minste
2 behandelingscycli van standaardregime volgens de huidige NCCN of ESMO
richtlijnen of van een onderzoekschema voor een klinische onderzoek
5. Meetbare ziekte door CT/magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Meetbare
ziekte wordt gedefinieerd als >= 1 lymfeknoop >1,5 cm in langste diameter en
meetbaar in 2 loodrechte diameters of een extranodale laesie van > 10 mm bij
langste loodrechte diameter.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatie status van 0, 1 of 2
7. Levensverwachting >= 6 maanden
8. Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:
a. Absoluut neutrofielentelling (ANC) >=1000/mm3 (gebruik van groeifactor is
toegestaan), behalve voor patiënten met beenmergaandoening, in welk geval ANC >=
750/mm3 moet zijn
- de hematologiewaarden tijdens screening die bevestigen dat de patiënt aan de
ANC eisen voldoet moeten minstens 14 dagen na de meest recente toediening van
pegfilgrastim zijn en op zijn minst 7 dagen na de meest recente toediening van
andere myeloïde groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF)
b. Bloedplaatjes >= 75.000/mm3 (kan post-transfusie zijn), behalve voor
patiënten met beenmergaandoening door CLL, in welk geval het aantal
bloedplaatjes >= 30.000/mm3 moet zijn
c. Hemoglobine >= 7.5 g/dL (kan post-transfusie zijn)
9. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben gedefinieerd als:
a. Creatinineklaring >= 30 ml/min (zoals geschat met de
Cockcroft-Gault-vergelijking of de wijziging van het dieet in de nierziekte
[MDRD] -vergelijking, of zoals gemeten met behulp van een scan van een
nucleaire geneeskunde of een 24-uursurinecollectie)
b. Aspartaat-aminotransferase (AST)/serum-glutaminezuur oxaalazijntransaminase
en alanine-aminotransferase (ALT)/serum glutaminezuur pyrodruiven transaminase
<= 2,5x bovengrens van normaal behalve als gevolg van CLL/ SLL
c. Serum totaal bilirubine <3,0 × bovengrens van normaal (tenzij gedocumenteerd
Gilbert-syndroom)
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve
methoden (Protocol, paragraaf 5.1.2) van anticonceptie gebruiken die voor de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart en dit gedurende de
onderzoeksperiode en voor >= 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib of
ibrutinib blijven gebruiken
11. Mannelijke patiënten komen in aanmerking als ze zijn gesterilizeerd of
akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie met barrière samen met andere
zeer effectieve methoden die worden beschreven in protocol-paragraaf 5.1.2
tijdens de onderzoeksbehandelingsperiode en >= 90 dagen na de laatste dosis
zanubrutinib of ibrutinib.
12. In staat zijn om schriftelijke toestemming te geven en kan de vereisten van
het onderzoek begrijpen en naleven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekend met of geschiedenis of momenteel verdacht van prolymfocytische
leukemie; de transformatie van Richter (biopsie op basis van klinische
verdenking kan nodig zijn om transformatie uit te sluiten)
2. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:
a) Myocardiaal infarct binnen 6 maanden vóór de screening
b) Instabiele angina binnen 3 maanden voorafgaand aan screening
c) New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen (protocol,
bijlage 4)
d) Voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (bijv. aanhoudende
ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, Torsades de Pointes)
e) QTcF> 480 milliseconden op basis van de formule van Fridericia
f) Geschiedenis van het tweede of derde graads hartblok van Mobitz II zonder
dat een permanente pacemaker aanwezig is
g) Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door minimaal 2 opeenvolgende
bloeddrukmetingen die systolische bloeddruk >170 mmHg en diastolische bloeddruk
>105 mmHg bij screening tonen
3. Eerdere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, behalve curatief behandelde
basale of squameuze cel huidkanker, niet-spierinvasieve blaaskanker of
carcinoom in situ van de baarmoederhals of de borst
4. Voorgeschiedenis van een ernstige bloedstoornis, zoals hemofilie A,
hemofilie B, de ziekte van von Willebrand of een voorgeschiedenis van spontane
bloedingen waarvoor bloedtransfusie of een andere medische interventie nodig was
5. Geschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 180 dagen
vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Ernstige of slopende longziekte
7. Niet in staat om onderzoeksmedicatie door te slikken of ziekten die de
gastro-intestinale functie significant beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom,
resectie van de maag of dunne darm, bariatrische chirurgische ingrepen,
symptomatische inflammatoire darmaandoening of gedeeltelijke of volledige
darmobstructie
8. Actieve schimmel-, bacteriële en / of virale infectie die systemische
therapie vereist
9. Bekend met aangedane centrale zenuwstelsel door leukemie of lymfoom
10. Onderliggende medische aandoeningen die, volgens de onderzoeker, de
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie
van toxiciteit of AE*s belemmeren
11. Bekende infectie met HIV of serologische status die een actieve virale
hepatitis-B- of C-infectie weerspiegelt, als volgt:
a. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis
B-kernantilichaam (HBcAb). Patiënten met HBcAb-aanwezigheid, maar zonder HBsAg,
komen in aanmerking als HBV-DNA (hepatitis B-virus) niet detecteerbaar is (<20
IE) en als zij bereid zijn monitoring te ondergaan voor HBV-reactivering
b. Aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) antilichaam. Patiënten met de
aanwezigheid van HCV-antilichaam komen in aanmerking als HCV-RNA niet
detecteerbaar is
12. Matige of ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C
13. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel
14. Voorafgaande behandeling met een BTK-remmer
15. Laatste dosis van de eerdere behandeling voor CLL/SLL <= 14 dagen vóór
randomisatie, met de volgende aanvullende uitsluitingsvereisten:
a. Behandeling met monoklonale antilichaam-gebaseerde therapie binnen 28 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
b. Behandeling met chimere antigeenreceptor T-celtherapie binnen 180 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
c. Behandeling met Chinese kruidengeneesmiddelen met opzet tegen kanker binnen
28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
d. Chemotherapie of bestraling binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel of hematopoietische stamceltransplantatie binnen
90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Doorlopende behandeling met corticosteroïden nodig tijdens het onderzoek.
Let op: systemische corticosteroïden moeten volledig afgelopen/gestopt zijn
voor op zijn minst 5 dagen voor de eerste dosis studiemedicatie.
17. Toxiciteit van eerdere antikanker therapie die niet is hersteld tot <= graad
1 (behalve voor alopecia, ANC en aantal bloedplaatjes, voor ANC en het aantal
bloedplaatjes, zie inclusiecriterium 8)
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
19. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 35 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Aanhoudende alcohol- of drugsverslaving
21. Overgevoeligheid voor zanubrutinib, ibrutinib of een van de andere
bestanddelen in beide geneesmiddelen
22. Patiënt moet worden behandeld met warfarine of andere vitamine
K-antagonisten
23. Vereist doorlopende behandeling met een sterke CYP3A-remmer of inductor
24. Gelijktijdige behandeling voor CLL/SLL buiten dit klinische onderzoek
(inclusief screeningperiode)
25. Actieve en/of aanhoudende autoimmune anemie en/of autoimmune
thrombocytopenie (Bijv. idiopatische thrombocytopenia pupura) die behandeling
nodig heeft.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001366-42-NL |
| CCMO | NL68652.056.19 |