Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van AL002 bij deelnemers met vroege ziekte van Alzheimer

1. Deelnemer moet zich in het AD-continuüm bevinden zoals gedefinieerd door het
2018 NIA-AA Research Framework van 2018; dit vereist bewijs van cerebrale
amyloïdose (A +). Aan deze vereiste kan worden voldaan via een van de volgende
routes:
a. Historische amyloïde PET voldoet aan het criteria als het aan alle volgende
voorwaarden voldoet:
i. Moet [18F]florbetaben, [18F]florbetapir of [18F]flutametamol gebruikt hebben.
ii. Moet adequate scanparameters en beeldkwaliteit hebben, zoals bepaald door
de centrale imaging reader.
iii. Moet over de ruwe gegevens beschikken om naar het PET-laboratorium te
kunnen sturen.
iv. Moet door het PET-laboratorium als positief (verhoogd amyloïd) worden
gelezen.
b. Historische CSF-metingen mogen na beoordeling door de Medische Monitor aan
dit criterium voldoen. De documentatie van historische CSF-tests moet minimaal
de volgende details bevatten:
i. Identificatie van welk laboratorium de tests heeft uitgevoerd.
ii. Identiteit van het gebruikte type test.
iii. Referentiewaardes voor de gerapporteerde metingen.
c. Als er geen historische tests beschikbaar zijn, moet de deelnemer een
tweestapsverificatie van amyloïd aanwezigheid ondergaan:
i. Als eerste screening op cerebrale amyloïdose moet de deelnemer een hoge of
gemiddelde APS hebben, zoals gemeten door de PrecivityAD Aβ-bloedtest.
Deelnemers met een lage APS komen niet in aanmerking voor deelname aan het
onderzoek. (Opmerking: Historische onderzoeken die niet aan de volledige
criteria onder a. of b. voldoen, kunnen, na overleg met de Medische Monitor,
toch als voldoende worden beschouwd om een deelnemer in staat te stellen af te
zien van PrecivityAD-screening en zo de deelnemer in staat te stellen door te
gaan met de stappen die zijn beschreven in 1.c.ii - amyloïde bevestiging.).
ii. Deelnemers hebben bevestiging nodig van amyloïde-positiviteit met:
o Nieuwe positieve amyloïde PET-scan
o Nieuwe positieve CSF pTau/Aβ42
o Deelnemers die geen bevestiging hebben van amyloïdepathologie op basis van
een initiële amyloïde PET-scan kunnen kiezen voor een tweede beoordeling met
hersenvocht. Deelnemers die geen bevestiging hebben van amyloïdepathologie bij
een initiële CSF pTau/Aβ42-meting kunnen ervoor kiezen om een tweede
beoordeling te ondergaan met een amyloïde PET-scan.
2. De deelnemer heeft aanwijzingen voor een episodische geheugenstoornis, zoals
blijkt uit de RBANS-Update DMI-score: i. Indien de DMI-score <= 85 is, voldoet
de deelnemer aan deze eis zonder dat aanvullend bewijs nodig is. ii. Als de DMI
>85 en <=95 is, kan de deelnemer nog steeds in aanmerking komen voor deelname
als hij of zij een geschiedenis van cognitieve en functionele achteruitgang
heeft die consistent is met de diagnose van vroege AD. De overeenkomst tussen
de onderzoeker en de medische monitor dat de deelnemer voldoet aan de criteria
voor klinische ernst die consistent zijn met milde cognitieve stoornissen of
milde dementie als gevolg van vroege AD, moet vóór randomisatie worden
gedocumenteerd.
3. Als de deelnemer symptomatische AD-medicatie krijgt, moet het
doseringsschema gedurende 60 dagen voorafgaand aan de screening stabiel zijn
geweest en mag er niet worden verwacht dat dit tijdens het onderzoek zal
veranderen, en mag het niet binnen 90 dagen vóór aanvang van de screening
worden gestart, aangepast of stopgezet.

Opsommingstekens 4 tot en met 19 (pagina's 69 tot en met 70) in het protocol
bevat het volgende:
- Algemene inclusiecriteria voor het onderzoek
- Inclusiecriteria voor deelnemers die deelnemen aan de optionele Tau
PET-beeldvormingsbeoordeling met alleen [18F]MK-6240
- Inclusiecriteria uitsluitend voor deelnemers die deelnemen aan de optionele
longitudinale Amyloid PET-beeldvormingsbeoordeling
- Inclusiecriteria voor deelnemers die alleen deelnemen aan de optionele WLSA
thuis en/of in de kliniek.

1. De deelnemer heeft enig bewijs van een andere aandoening dan AD die de
cognitie kan beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot frontotemporale
dementie, dementie met Lewy bodies, vasculaire dementie, de ziekte van
Parkinson, corticobasale degeneratie, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob,
progressieve supranucleaire verlamming, frontotemporale degeneratie, de ziekte
van Huntington, hydrocephalus met normale druk, hypoxisch letsel,
epilepsiestoornis, statische encefalopathie, gesloten hersenletsel of
ontwikkelingsstoornissen.
2. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van vasculaire
aandoeningen die de cognitieve functie kunnen beïnvloeden (bijv. klinisch
significante carotis-, vertebrale stenose of plaque; aorta-aneurysma;
intracraniaal aneurysma; macrobloeding; arterioveneuze malformatie).
3. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een
cerebrovasculair ongeval in de afgelopen 2 jaar, of een recente TIA binnen 180
dagen vóór de screening, of heeft radiologisch bewijs van een corticale
beroerte, ongeacht de leeftijd.
4. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van ernstig, klinisch significant
(aanhoudend neurologisch tekort of structurele hersenschade) CZS-trauma (bijv.
hersenkneuzing).
5. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een
intracraniale tumor (bijv. glioom, behalve goedaardige hersentumoren die, naar
de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk de cognitie niet zullen aantasten).
6. De deelnemer heeft aanhoudende infecties die de hersenfunctie kunnen
beïnvloeden (bijvoorbeeld het humaan immunodeficiëntievirus [HIV], syfilis,
neuroborreliose, virale of bacteriële meningitis/encefalitis), of een
voorgeschiedenis van infecties die resulteerden in neurologische gevolgen.
7. De deelnemer heeft momenteel een acute ziekte of heeft deze gehad waarvoor
IV-antibiotica nodig zijn binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening
van de studiebehandeling.
8. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van systemische
auto-immuunziekten die mogelijk progressieve neurologische aandoeningen
veroorzaken met bijbehorende cognitieve gebreken (bijv. multiple sclerose,
lupus erythematosus, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, ziekte van Behçet).
9. De deelnemer heeft een van de volgende oogaandoeningen: een voorgeschiedenis
of aanwezigheid van uveïtis, een ernstig chronische ontstekingsaandoening van
het oog, een huidige ooginfectie of een aanhoudende oogaandoening die verwachte
invasieve oogprocedures of injecteerbare medische therapie vereist (bijv.
ranibizumab of aflibercept voor maculaire degeneratie of diabetische oogziekte)
tijdens de onderzoeksperiode.
10. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van schizofrenie, schizoaffectieve
stoornis, ernstige depressie of bipolaire stoornis.
A. Een voorgeschiedenis van ernstige depressie is acceptabel als er in de
afgelopen twee jaar geen episode is gemeld. Behandeling met antidepressiva is
toegestaan.
11. Volgens de onderzoeker loopt de deelnemer risico op zelfmoord.
12. De deelnemer heeft in de afgelopen twee jaar een voorgeschiedenis van
alcohol- en/of matige tot ernstige middelenmisbruikstoornis (volgens de
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5e editie).
A. Nicotinegebruik is toegestaan.
Beeldgerelateerde exclusiecriteria:
13. Deelnemer heeft MRI-bewijs van:
a. >2 lacunaire infarcten.
b. Elk territoriaal infarct >1 cm3.
b. Hyperintensieve laesies in de witte stof op de FLAIR-sequentie die
overeenkomen met een algehele Fazekas-score van 3.
14. Deelnemer heeft aanwezigheid op MRI van >5 microbloedingen en/of >1 gebied
met leptomeningeale hemosiderose, gebaseerd op centrale vaststelling.
15. De deelnemer heeft significante cerebrale vasculaire pathologie, zoals
beoordeeld door de central MRI-lezer.
16. De deelnemer kan MRI-procedures niet verdragen (bijvoorbeeld vanwege angst
of claustrofobie) of heeft een contra-indicatie voor MRI, inclusief maar niet
beperkt tot de aanwezigheid van pacemakers die niet MRI-compatibel zijn,
aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen, oorimplantaten, of vreemde metalen
voorwerpen in de ogen, huid of lichaam die een MRI-scan zouden
contra-indicaties zijn; of enige andere klinische voorgeschiedenis of
onderzoeksbevinding die een potentieel gevaar zou opleveren in combinatie met
MRI. Degenen die MRI kunnen verdragen met intermitterend gebruik van een lage
dosis benzodiazepine of anxiolyticum zijn toegestaan en kunnen in het onderzoek
worden opgenomen.

Opsommingstekens 17 tot 50 (pagina's 72 tot 76) in het protocol bevatten het
volgende:
- Cardiovasculaire aandoeningen-gerelateerde exclusiecriteria
- Lever-/nieraandoeningen
- Infecties en immuunstoornissen
- Metabolische/endocriene stoornissen
- Algemene uitsluitingen
- Medicatiegerelateerde exclusiecriteria