Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510353-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het doel van dit voor het eerst bij mensen uitgevoerde onderzoek is het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
- Spieraandoeningen
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Aantal en percentage deelnemers met tijdens de behandeling optredende
bijwerkingen (treatment-emergent adverse events, TEAE's), tijdens de
behandeling optredende ernstige bijwerkingen (treatment-emergent serious
adverse events, TESAE's), TEAE*s beschouwd als gerelateerd aan het
onderzoeksmiddel en TEAE's die leiden tot stopzetting van het onderzoeksmiddel
en stopzetting van het onderzoek
Secundaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van de baseline van de splitsingsindex in
skeletspierweefsel
Verandering ten opzichte van de baseline van expressie van DMPK-RNA in
spierweefsel
Verandering ten opzichte van de baseline in de ontspanningstijd van de
handgreep, gemeten met een dynamometer
Verandering ten opzichte van baseline in myotonie zoals gemeten door vHOT
Verandering ten opzichte van de baseline op de kwantitatieve myometrietest
(QMT)
Verandering ten opzichte van baseline op de loop-/rentest over 10 meter
(10-meter walk/run test, 10-MWRT)
Verandering ten opzichte van de baseline op de trap op en aflooptest
Verandering ten opzichte van de baseline in 5 keer van zitten naar staan
(5×STS, Sit to Stand)
Verandering ten opzichte van de baseline in de 9 gaten-pintest (9 HPT, Hole Peg
Test)
Maximale waargenomen plasma geneesmiddel concentratie (Cmax)
Tijd tot maximale gemeten plasma geneesmiddel concentratie (tmax)
Gebied onder de plasma geneesmiddel concentratie-tijdcurve (AUC) vanaf tijd 0
tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUCtlast)
AUC geëxtrapoleerd naar oneindigheid (AUC*)
Schijnbare terminale fase eliminatiesnelheid constante (*Z)
Schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (t*)
Plasmaklaring (clearance, CL)
Distributievolume bij de terminale fase (Vz), indien van toepassing
Distributievolume bij steady-state (Vss), indien van toepassing
Concentratie ASO in weefsel
Incidentie van antilichamen tegen het geneesmiddel (antidrug antibodies, ADA's)
Achtergrond van het onderzoek
Hoewel er aanbevelingen voor klinische zorg zijn vastgesteld, zijn er momenteel
geen curatieve of ziektemodificerende behandelingen voor DM1 beschikbaar. Dit
beperkt de behandeling tot het beheer van symptomen(Ashizawa et al. 2018,
Johnson et al. 2019). Daarom is de ontwikkeling van nieuwe behandelingen
belangrijk, om deze grote onvervulde behoefte aan te pakken.
DYNE-101 is een antigeenbindend fragment (Fab) geneesmiddelconjugaat (FDC) dat
is ontworpen voor het leveren van een gapmer antisense oligonucleotide (ASO)
geneesmiddel aan spierweefsel, voor de behandeling van myotone dystrofie type 1
(DM1), een autosomaal dominante, ernstige, zeldzame, progressieve en
degeneratieve neuromusculaire ziekte.
DYNE-101 richt zich op het DMPK-RNA en zal naar verwachting de concentraties
van DMPK-transcripten verlagen, die de toxische uitbreiding van CUG-herhalingen
bevatten die DM1-pathologie veroorzaken. Dit effect zal naar verwachting leiden
tot de afgifte van MBNL-eiwitten en bijgevolg de splitsingsdefecten corrigeren,
die de manifestatie van DM1 in spierweefsel stimuleren.
DYNE-101 werd ontwikkeld met een Fab die is geoptimaliseerd om zich te richten
op humane transferrinereceptor-1 (TfR1), geconjugeerd via een klinisch
gevalideerde verbinding naar een oligonucleotide die specifiek is voor het
humaan DMPK-RNA. In meerdere in vitro en in vivo DM1-farmacologiemodellen is
bewezen dat DYNE-101 zeer werkzaam is bij het verlagen van het DMPK-RNA.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510353-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het doel van dit voor het eerst bij mensen uitgevoerde onderzoek is het
beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid, farmacokinetiek
(PK) en farmacodynamiek (PD) van meerdere oplopende doses (MAD) van DYNE-101,
intraveneus (IV) toegediend aan deelnemers met DM1. Dit onderzoek is opgezet om
de therapeutische dosis en het therapeutische regime te identificeren die in de
langetermijnverlengingsfase (LTE) en in toekomstige onderzoeken moeten worden
gebruikt.
Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere IV-doses
DYNE-101 toegediend aan deelnemers met DM1
Secundaire doelstellingen:
Het beoordelen van het effect van meerdere intraveneuze doses DYNE-101 op
spierweefsel, toegediend aan deelnemers met DM1
Het beoordelen van de verandering in spierparameters na meerdere doses DYNE-101
toegediend aan deelnemers met DM1
Het beoordelen van de PK voor plasma- en spierweefsel na meerdere intraveneuze
doses DYNE 101 toegediend aan deelnemers met DM1
Het beoordelen van de immunogeniciteit van meerdere intraveneuze doses DYNE-101
toegediend aan deelnemers met DM1
Onderzoeksopzet
Dit is een MAD onderzoek met een 24 weken durende dubbelblinde,
placebogecontroleerde periode ter beoordeling van de veiligheid,
verdraagbaarheid, PD, werkzaamheid en PK van DYNE-101 IV toegediend aan
deelnemers met DM1. Het onderzoek bestaat uit oplopende doses over 4 oplopende
dosisniveaus. Deelnemers die dosisniveau 1 krijgen, volgen een doseringsschema
van elke 4 weken (Q4W) (cohor 1). Voor dosisniveau 2 ontvangen deelnemers in
Cohort 2A dosisniveau 2 elke 4 weken (Q4W), terwijl deelnemers in Cohort 2B
elke 8 weken dosisniveau 2 (Q8W) ontvangen met een boosterdosis op dag 29 en
197. Cohort 2B begint met de inschrijving nadat de laatste deelnemer is
ingeschreven in Cohort 2A. Deelnemers die doseringsniveaus 3 en 4 krijgen een
Q4W-doseringsschema volgen (cohorten 3A en 4A) en/of een doseringsschema van
elke 8 weken (Q8W) met een boosterdosis op dag 29 en 197 (cohorten 3B en 4B).
Het doel van de boosterdosis is het versnellen van het bereiken van
steady-state concentraties.
Alle deelnemers ondergaan een screeningsperiode van maximaal 60 dagen, een 24
weken durende placebogecontroleerde periode (met de eerste dosis op dag 1), een
24 weken durende behandelingsperiode met DYNE-101 (vanaf dag 169) en een LTE
(vanaf het moment waarop de dosis wordt toegediend bij het bezoek op dag 337 en
eindigend op dag 1009).
Voor dit onderzoek is de planning om cohorten met 4 dosisniveaus te openen. In
dosisniveau 1 worden elk 16 deelnemers ingeschreven (d.w.z. randomiseren). In
de dosisniveau 2 zullen 24 deelnemers inschrijven worden (16 in Cohort 2A en 8
in Cohort 2B).In dosisniveaus 3 en 4 worden elk maximaal 16 deelnemers
ingeschreven. Dat is een totaal van 72 deelnemers (54 actief en 18 placebo).
Daarnaast mogen er maximaal 16 deelnemers worden ingeschreven in 1 of 2
uitbreidingscohorten en mogen maximaal 2 deelnemers per cohort worden
vervangen. Dat betekent dat er maximaal 106 deelnemers worden ingeschreven in
dit onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deelnemers in cohort 1 worden tijdens de placebogecontroleerde periode 3:3:2 gerandomiseerd naar het onderzoeksmiddel; als volgt: • Zes deelnemers krijgen Q4W 6 actieve herhaalde doses DYNE-101. • Zes deelnemers krijgen Q4W 2 actieve herhaalde doses DYNE-101 op dag 1 en 29, gevolgd door 4 herhaalde doses placebo. Deze deelnemers zorgen voor informatie over de PK- en PD-parameters geëxtrapoleerd uit niet-klinische soorten. • Vier deelnemers krijgen Q4W 6 herhaalde doses placebo. Tijdens de placebogecontroleerde periode worden deelnemers aan Cohort 2B (Q8W) 3:1 gerandomiseerd om DYNE-101 of placebo elke 8 weken te ontvangen met een boosterdosis op dag 29. Voor dosisniveaus 3 en 4 zal de dosisbeoordelingscommissie (Dose Evaluation Committee, DEC) na het verkrijgen van gegevens van het eerste cohort van het vorige dosisniveau (d.w.z. Cohort 2A of Cohort 3A/Cohort 3B indien van toepassing), een aanbeveling doen aan het Veiligheidsmanagementcomité (Safety Management Committee, SMC) of een Q4W-doseringsschema (cohorten 3A en 4A), een Q8W-doseringsschema met een booster op dag 29 (cohorten 3B en 4B) of beide moet worden geopend voor dosisniveaus 3 en 4. Tijdens de placebogecontroleerde periode worden deelnemers in cohort 3A en 4A 3:1 gerandomiseerd naar ofwel DYNE-101 of placebo Q4W. Deelnemers in cohort 3B en 4B worden 3:1 gerandomiseerd naar ofwel DYNE-101 of placebo Q8W, met een boosterdosis op dag 29. Vanaf dag 169 krijgen alle deelnemers, inclusief degenen die eerder placebo kregen, een behandeling met DYNE-101 tijdens de DYNE-101-behandelingsperiode en tijdens de 96 weken durende LTE. Deelnemers in cohort 1, 2A, 3A en 4A krijgen Q4W DYNE-101. Deelnemers in cohort 2B, 3B en 4B krijgen Q8W DYNE-101. Om het doseringsschema van de boosterdosis in de placebogecontroleerde periode te weerspiegelen, wordt een boosterdosis DYNE 101 toegediend op dag 197 van de behandelingsperiode met DYNE-101, aan deelnemers die oorspronkelijk gerandomiseerd zijn naar placebo (Figure 1). Om de blindering van de gerandomiseerde behandeling die werd toegediend tijdens de placebogecontroleerde periode te behouden, wordt een overeenkomstige dosis placebo toegediend op dag 197 van de behandelingsperiode met DYNE-101, bij deelnemers die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar DYNE-101.
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers in alle cohorten en alle doseringsschema's ondergaan 4
naaldbiopsieën van de tibialis anterior: 3 naaldbiopsieën van de spieren
tijdens de placebogecontroleerde periode en 1 biopsie tijdens de DYNE-101
behandelingsperiode.
De eerste 2 deelnemers die op elk dosisniveau worden ingeschreven dienen als
een sentinelpaar, waarbij één DYNE-101 krijgt en de andere placebo krijgt. Na
toediening van de dosis aan de tweede deelnemer van het sentinelpaar, begint
een observatieperiode voor de veiligheid en verdraagbaarheid van 7 dagen,
waarna de DEC alle voor het onderzoek verzamelde gegevens zal beoordelen om te
bepalen of de rest van de deelnemers op dat dosisniveau kunnen worden
ingeschreven en geeft een aanbeveling aan het Veiligheidsmanagementcomité
(Safety Management Committee, SMC) ter goedkeuring. De overige deelnemers
krijgen hun eerste dosis van het onderzoeksmiddel op een overlappende manier,
zodat op één dag slechts 1 deelnemer een eerste dosis van het onderzoeksmiddel
krijgt.
De DEC zal alle voor het onderzoek verzamelde gegevens doornemen nadat alle
deelnemers in het eerste cohort van elk dosisniveau 4 weken hebben gekregen
(vanaf de eerste dosis onderzoeksmiddel), om aan te bevelen aan het SMC of het
volgende cohort met een hoger dosisniveau kan worden ingeschreven. De toenames
naar het volgende hogere dosisniveau zullen niet meer zijn dan een 2 voudige
toename. De maximaal toegediende dosis zal niet hoger zijn dan 75 mg/kg. De DEC
kan op basis van nieuwe gegevens aanbevelen aan het SMC dat het volgende cohort
moet worden ingeschreven met een lagere dosis of een langer interval (Q8W).
Daarnaast kan 1 optioneel uitbreidingscohort met N = 16 deelnemers of 2
optionele uitbreidingscohorten met elk N = 8 deelnemers worden ingeschreven,
naar aanbeveling van de DEC met definitieve beslissing van het SMC. De doses
die voor deze cohorten worden geselecteerd, kunnen een Q4W- of
Q8W-doseringsschema (met boosters) zijn en het dosisniveau zal niet hoger zijn
dan het hoogste eerder onderzochte dosisniveau. Voor deelnemers in de cohorten
met een lagere dosis kunnen er 1 of meer wijzigingen in het niveau of de
frequentie van de dosis zijn, zoals aanbevolen door de DEC en goedgekeurd door
de DEC nadat ze de spierbiopsie bij het bezoek op dag 169 hebben afgerond.
Voor de uitbreidingscohorten mag het dosisniveau niet hoger zijn dan wat eerder
werd onderzocht en waarvoor alle deelnemers de placebogecontroleerde periode
hebben voltooid. Daarom zullen uitbreidingscohorten geen sentinelpaar bevatten.
Algemeen / deelnemers
Trapelo Rd. 1560
02451 Waltham, MA
US
Wetenschappers
Trapelo Rd. 1560
02451 Waltham, MA
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd 18 tot < 50 jaar op het moment van ondertekening van de
patienteninformatiebrief met toestemmingsformulier.
2. Diagnose van DM1 bevestigd door moleculaire genetica met
trinucleotide-herhalingsgrootte > 100.
3. Leeftijd start van DM1-spiersymptomen >= 12 jaar
4. Klinisch waarneembare myotonie gelijk aan handopeningstijd van ten minste 2
seconden naar het oordeel van de onderzoeker
5. Handknijpkracht en enkeldorsiflexkracht
a. Handknijpkracht aan beide kanten gemiddeld >= 20% en <= 80% (± 5%) voorspeld
op basis van leeftijd, geslacht en lengte bij screening
b. Enkeldorsiflexkracht aan beide kanten gemiddeld >= 20% en <= 80% (± 10%)
voorspeld op basis van leeftijd, geslacht en lengte bij screening
Let op: tijdens de Screeningperiode moeten er twee sets functionele
beoordelingen worden uitgevoerd. Deelnemers moeten voldoen aan
inclusiecriterium #5 voor beide sets functionele beoordelingen om in aanmerking
te komen voor studie.
Let op: tijdens de Screeningperiode moeten er twee sets functionele
beoordelingen worden uitgevoerd. Deelnemers moeten voldoen aan
inclusiecriterium #5 voor beide sets functionele beoordelingen om in aanmerking
te komen voor studie.
6. In staat om 10MWT, trap oplopen/aflopen en 5×STS te voltooien bij screening
zonder gebruik te maken van hulpmiddelen zoals wandelstokken, rollators of
orthesen. Het gebruik van submalleolaire orthesen en inzetstukken of steunen
die niet boven de malleolus uitsteken zijn toegestaan **tijdens het testen
7. Body mass index (BMI) < 35 kg/m2
8. Indien behandeld met testosteron, op een stabiele vervangingsdosis gedurende
30 dagen voorafgaand aan screening
9. Deelnemers moeten ermee instemmen de in het protocol gespecificeerde
anticonceptierichtlijnen te volgen, zoals beschreven in paragraaf 10.4
10. Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven
11. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven zoals
beschreven in paragraaf 10.1.3 van het protocol, inclusief naleving van de
vereisten en beperkingen vermeld in het patienteninformatiebrief en in het
protocol
12. Bereidheid en vermogen van deelnemer om gedurende de studie naar de
geplande bezoeken te komen, het doseringsschema met studiebeoordelingen te
volgen en meerdere naaldspierbiopsie procedures te ondergaan.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een medische conditie of geschiedenis, fysieke beperkingen of labafwijkingen
die naar de mening van de onderzoeker de patientveiligheid beinvloeden, en/of
het onwaarschijnlijk maken dat het doseringsschema correct wordt doorlopen
en/of de beoordeling en interpretatie van studieresultaten beperken.
2. Een grote chirurgische ingreep in de 12 weken voorafgaand aan de eerste
toediening van het onderzoeksmiddel of de verwachting dat een grote
chirurgische ingreep (bijv. implantatie van een hartdefibrillator) in de loop
van het onderzoek gepland wordt.
3. Geschiedenis van anafylactische shock
4. Geschiedenis van klinisch significante leveraandoening of lopende
behandeling van leverziekte
5. Geschiedenis van klinisch significante hematologische aandoening of een van
de volgende hematologische bevindingen bij screening: bloedplaatjes of
hemoglobine lager dan de ondergrens van normaal voor leeftijd en geslacht.
6. Geschiedenis van klinisch significante nieraandoening, lopende behandeling
van nieraandoening (behandeling van hypertensie is toegestaan) of geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min volgens de Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Cystatine C Equation (Inker et al.
2012) bij screening
7. Actieve maligniteit of in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal-
of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals
dat succesvol behandeld is
8. Recente geschiedenis (in de afgelopen 12 maanden) van drugs- of
alcoholmisbruik
9. Andere medische aandoening dan DM1 die ambulantie of deelnemen aan
functionele tests aanzienlijk zou beïnvloeden
10. Huidige insulineafhankelijke diabetes mellitus of ongecontroleerde diabetes
mellitus, congestief hartfalen, symptomatische cardiomyopathie, symptomatische
coronary artery disease, multiple sclerose of andere ernstige medische ziekte
11. Tweede- of derdegraads hartblok, symptomatisch eerstegraads hartblok,
atriale flutter, boezemfibrilleren, ventriculaire aritmieën, pacemakers,
geïmplanteerde defibrillator of behandeling met medicatie van
hartritmestoornissen
12. Behandeling met medicijnen die myotonie van klinische functionele
eindpunten kunnen verbeteren korter geleden dan 5 keer de halfwaardetijd op het
moment van de screeningsbepalingen. Dit kan behandeling zijn met, maar is niet
beperkt tot, mexiletine, fenytoïne, carbamazepine, procaïnamide, disopyramide,
ranolazine, flecaïnide, lamotrigine, nifedipine, acetazolamide, clomipramine,
imipramine, amitriptyline, taurine, kinine, of metformine.
13. Gebruik van anticoagulantia zoals warfarine of een direct oraal
anticoagulantium (bijv. dabigatran) vanwege het verhoogde risico op bloedingen
14. Huidige behandeling met immunosuppressietherapie
15. Behandeling met een ander (biologisch) onderzoeksmiddel of medisch
hulpmiddel, binnen 5 keer de halfwaardetijd (indien bekend) van het middel, of
binnen 4 maanden voorafgaand aan de start van de screening als dit langer
geleden is. Personen die eerder zijn behandeld met oligonucleotide-therapieën
(inclusief klein interfererend RNA [siRNA]) kunnen in aanmerking komen als de
laatste dosering van het onderzoeksmiddel >= 3 jaar geleden is.
16. ECG met gecorrigeerd QT-interval volgens Fridericia's Formule (QTcF) >= 450
ms bij mannen en QTcF >= 460 ms bij vrouwen, PR >= 240 ms, linker bundeltakblok
of een geleidingsdefect, dat klinisch significant is naar de mening van de
onderzoeker
17. Percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 50%
18. Geschiedenis van biopsie uit de tibalis anterior binnen 3 maanden voor dag
1 of een biopsie uit de tibialis anterior die gepland is tijdens de
onderzoeksperiode om andere redenen dan volgend uit het onderzoek
19. Onvermogen. of beperkt vermogen, om alle studieprocedures en/of het hele
onderzoek af te ronden als gevolg van fysieke of cognitieve afwijkingen, naar
het oordeel van de onderzoeker
20. Onvermogen om venapunctie succesvol te ondergaan of om veneuze toegang te
verdragen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-510353-42-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-000889-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05481879 |
| CCMO | NL81751.000.22 |