De OCEANS II studie: Fluorescenctie geleide chirurgie met indocyanine groen voor betere visualisatie van neuro-endocriene tumoren van de dunne darm: een haalbaarheid studie

Neuro-endocriene tumoren van de dunne darm zijn zeldzame tumoren. Vaak
presenteren de patiënten zich pas wanneer er al afstandsmetastasen in de buik
aanwezig zijn. Er is dan voor deze patiënten geen curatieve operatie meer
mogelijk. Het klinische probleem is dat het vaak lastig is om deze
afstandsmetastasen te diagnosticeren. Om deze reden wordt in de richtlijnen
geadviseerd om te opereren middels een laparotomie om vervolgens de hele
buikholte te visualiseren en te palperen. Het komt vaak voor dat een patiënt
een laparotomie ondergaat, waarna blijkt dat er afstandsmetastasen aanwezig
zijn. Hierbij wordt besloten de operatie niet door te zetten.

Fluorescentie beeldvorming (FLI) zou een uitkomst kunnen zijn in het detecteren
van de primaire tumor(en) en (afstands)metastasen. Eerder onderzoek heeft
aangetoond dat FLI middels methyleen blauw een effectieve methode is in het
detecteren van (afstands)metastasen bij neuro-endocriene tumoren van de dunne
darm. Echter, de primaire tumor(en) kon(den) hier niet adequaat mee
gedetecteerd worden. Om die reden willen wij onderzoeken of het middels FLI en
indocyanine groen wel mogelijk is de primaire tumor(en) en (afstands)metastasen
van neuro-endocriene tumoren van de dunne darm te detecteren. Indien dit
mogelijk is kan in de toekomst middels een laparoscopie met fluorescentie
worden beoordeeld of er afstandsmetastasen aanwezig zijn in de buik. Op deze
manier kan een groep patiënten dus een onnodige laparotomie onthouden worden.
Daarnaast kunnen er, indien een resectie wel zinvol is, occulte metastasen
gevonden worden om completer te opereren.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken of neuro-endocriene tumoren
(NET's) van de dunne darm gevisualiseerd kunnen worden met indocyanine groen
(ICG) en neur-infrared (NIR) fluorescence imaging (FLI).

Dit is een open-label dosis escalatie studie om te onderzoeken of NET's van de
dunne darm gevisualiseerd kunnen worden met ICG en NIR FLI. Er zullen
(maximaal) 31 patiënten worden geïncludeerd die in aanmerking komen voor een
resectie van de NET in het Erasmus MC. Indocyanine groen zal tenminste 18 uur
voor de operatie worden toegediend. Tijdens de operatie zullen er
gestandaardiseerde foto's gemaakt worden van de primaire tumor. Op elk van deze
foto's zal de Tumo-to-Background ratio (TBR) gemeten worden. Dit is een maat
voor de intensiteit van het fluorescente signaal. Verder zullen er foto's
gemaakt worden van de (lymfeklier) metastasen. Het chirurgisch beleid zal niet
veranderen op basis van de fluorescentie beeldvorming. Wel zullen er (indien
mogelijk) biopten worden genomen van de fluorescente laesies die niet klinisch
verdacht zijn voor metastasen.

Het eerste deel van de studie is voor het bepalen van de optimale dosering. De
eerste 3 patiënten krijgen de middelste dosering van 2.5 mg/kg. Vervolgens
zullen gestandaardiseerde fluorescentie plaatjes gemaakt worden en aan de hand
hiervan wordt de TBR bepaald. Indien de TBR 2.0 of hoger is, krijgen de
volgende 3 patiënte de lage dosering van 1.0 mg/kg. Indien de TBR lager is dan
2.0, krijgen de volgende 3 patiënten de hoge dosering van 4.5 mg/kg. Vervolgens
zal er een interim analyse gedaan worden om de optimale dosis te bepalen. In
het tweede deel van de studie zullen de laatste 20 patiënten deze optimale
dosis ontvangen.

Bij alle patiënten uit deel 1 van de studie zal eerst laparoscopisch gekeken
worden of de primaire tumor zichtbaar is middels fluorescentie, gevolgd door de
reeds geplande laparotomie. In het geval van adequate laparoscopische detectie
van de primaire tumor worden 5 laparoscopie patienten onderzocht in het tweede
deel van de studie.

Patiënten zullen een dag voor de operatie opgenomen worden en ontvangen ten minste 18 uur voor de operatie een eenmalige intraveneuze bolus indocyanine groen in de dosering 1.0 mg/kg, 2.5 mg/kg of 4.5 mg/kg. Bij de eerste 6 patiënten zal eerst laparoscopisch gekeken worden of de primaire tumor zichtbaar is middels fluorescentie. Dit wordt gedaan via de laparotomiewond, dus er zal geen extra incisie gemaakt worden. Vervolgens wordt er een laparotomie verricht, waarbij er gestandaardiseerde foto's middels een infrarood camera gemaakt worden van zowel de primaire tumor(en) en (lymfeklier)metastasen.

Indocyanine groen is een fluorescent middel dat is goedgekeurd door de European
Medicines Agency (EMA) in een dosering van maximaal 5.0 mg/kg. In deze studie
gebruiken wij een dosering van maximaal 4.5 mg/kg, waardoor het risico op
bijwerkingen minimaal is. Mogelijke bijwerkingen van ICG zijn
overgevoeligheidsreacties. Om die reden excluderen wij patiënten die bekend
zijn met een klinisch significante allergie voor ICG, jodium, contrastvloeistof
en schaaldieren. Het risico op betreffende overgevoeligheidsreacties is
hierdoor nihil. Desondanks worden er voorzorgmaatregelen getroffen, bestaande
uit toediening door geschoold personeel en de beschikbaarheid van een geschikte
behandeling in geval van een overgevoeligheidsreactie. Deze reacties zijn over
het algemeen namelijk goed onder controle te krijgen.
Het chirurgisch beleid zal niet aangepast worden op basis van de fluorescentie,
waardoor het risico voor de patiënt minimaal is, maar dat de patiënt ook geen
voordeel aan de studie ondervindt.