Een open-labelonderzoek naar de haalbaarheid en verdraagbaarheid van 28 dagen gebruik van intravaginale oxybutynine via het MedRing OAB-systeem bij ambulante patiënten met een overactieve blaas

Technologieën voor gecontroleerde afgifte, waaronder langdurige afgifte van
orale medicatie, implantaten en transdermale medicijnafgifte, zijn ontwikkeld
om fysiologische concentraties en endogene stofprofielen na te bootsen. De
MedRing is een innovatief apparaat voor medicijnafgifte dat is ontworpen voor
intravaginale medicijnafgifte. De MedRing bevat een geminiaturiseerde
elektronische printplaat met elektronica en antenne, een batterij, een
medicijnreservoir, een miniatuur peristaltische pomp en een temperatuursensor;
en is geladen met een geneesmiddel. De MedRing kan draadloos verbinding maken
met een smartphoneapplicatie (app) van waaruit de medicijnafgifte kan worden
geprogrammeerd en die gegevens (afgegeven dosis en temperatuur) ontvangt van de
ring. De afgifte van het geneesmiddel kan worden geprogrammeerd door de arts en
heeft de optie van "naar behoefte" controle door de patiënt, binnen grenzen die
op afstand worden gespecificeerd door de arts. In beide gevallen kan het
afgifteschema de vooraf gedefinieerde veiligheidslimieten niet overschrijden.
Een webapplicatie voor gebruik in combinatie met de MedRing en smartphone-app
dient als back-end.

Overactieve blaas (OAB) is een veel voorkomende en vervelende aandoening die
een aanzienlijk effect heeft op de kwaliteit van leven. Een van de huidige
behandelingsopties is de competitieve muscarine receptorantagonist oxybutynine.
Na orale toediening van oxybutynine wegen de anticholinerge bijwerkingen echter
vaak zwaarder dan de gunstige effecten, wat leidt tot therapieontrouw. De
vorming van de metaboliet N-desethyloxybutynine (DEOB), die het resultaat is
van het uitgebreide first pass effect van oxybutynine, is in verband gebracht
met de bijwerkingen van orale oxybutynine. Door oxybutynine intravaginaal toe
te dienen, wordt het first pass metabolisme vermeden wat resulteert in een
gunstige ouder/metaboliet verhouding, wat naar verwachting zal leiden tot
minder bijwerkingen. In tegenstelling tot intravaginale hulpmiddelen waarbij
oxybutynine continu wordt vrijgegeven, is het MedRing OAB-systeem ontwikkeld om
het middel pulserend en "naar behoefte" toe te dienen. Dit kan ertoe leiden dat
het gebruik van oxybutynine beter aansluit bij de wensen van patiënten:
individuele flexibele - mogelijk minder - medicatie, alleen wanneer nodig. De
MedRing die oxybutynine bevat, in combinatie met de smartphone (ook wel
"Companion App" genoemd) en webapplicatie, wordt het MedRing OAB-systeem
genoemd.

In een eerder onderzoek werden de veiligheid, verdraagbaarheid en het
farmacokinetische profiel van oxybutynine na een intravaginale enkelvoudige
dosis via de MedRing bij gezonde vrijwilligers beoordeeld (CHDR2032). Daarnaast
werd het farmacokinetische profiel van oxybutynine na toediening van meerdere
intravaginale doses via de MedRing beoordeeld en vergeleken met orale
toediening en placebo bij gezonde vrijwilligers (CHDR2208). Er werd een hogere
verhouding ouder (oxybutynine) / metaboliet (DEOB) gevonden na intravaginale
toediening van oxybutynine in vergelijking met orale toediening. In deze studie
zullen de veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van het gebruik van het
MedRing-systeem voor de intravaginale toediening van oxybutynine worden
onderzocht bij patiënten met OAB in een ambulante setting gedurende 28 dagen.
De haalbaarheid van zowel een vast als een flexibel doseringsschema zal worden
onderzocht, door patiënten in staat te stellen hun dosering te plannen via een
smartphone app.

Primaire doelstelling
- Het onderzoeken van de haalbaarheid van toediening van meerdere doses
oxybutynine via het MedRing OAB-systeem in een ambulante setting.
- Veiligheid en verdraagbaarheid van 28 dagen intravaginale toediening van
oxybutynine via de MedRing

Secundair doel
- Bevestigen van de werking van het MedRing OAB-systeem gedurende 28 dagen.
- Beoordelen van de tevredenheid van de patiënt en de kwaliteit van leven bij
gebruik van de MedRing en de smartphone app voor het doseren van oxybutynine.

Verkennend doel
- Voorlopige beoordeling van het klinische effect van oxybutynine toegediend
via het MedRing OAB-systeem.

Dit is een verkennende open-labelstudie naar de haalbaarheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van 28 dagen intravaginale dosering van oxybutynine via de
MedRing en de smartphone-app bij patiënten met een overactieve blaas (OAB) in
een ambulante omgeving.

De keuringsperiode voor dit onderzoek duurt maximaal 42 dagen voorafgaand aan het inbrengen van de MedRing. De behandeling bestaat uit drie behandelperioden, met een totale duur van 28 dagen. De intravaginale toediening van oxybutynine via het MedRing-systeem zal worden uitgevoerd in drie behandelperioden. Behandelingsperiode 1 (dag 1 - 14): vaste dosering op vaste tijdstippen zoals gedefinieerd en geprogrammeerd door de arts. Proefpersonen krijgen 3 doses van 2 mg per dag (totaal 6 mg / 24 uur) op vooraf ingestelde tijdstippen. Behandelingsperiode 2 (dag 14 - 21): vaste dosering op flexibele tijdstippen. Proefpersonen krijgen instructies om 3 doses van 2 mg oxybutynine per 24 uur toe te dienen via het MedRing-systeem op vrij te kiezen tijdstippen. Het minimale interval tussen twee doses moet 3 uur zijn. Behandelingsperiode 3 (dag 21 - dag 28): flexibele dosering op flexibele tijdstippen. Proefpersonen krijgen instructies om oxybutynine naar behoefte toe te dienen via het MedRing-systeem. Oxybutynine kan worden toegediend in stappen van 1 of 2 mg, met een maximum van 6 mg per 24 uur en een minimum dosisinterval van 3 uur. Proefpersonen bezoeken de onderzoekslocatie op dag 1, 7, 14, 21, 28 en 35. Op dag 1 krijgen de proefpersonen een training in het gebruik van het MedRing-systeem, inclusief het inbrengen en verwijderen, gevolgd door het zelf inbrengen van de MedRing. De eerste dosering van oxybutynine via de MedRing wordt uitgevoerd op de onderzoekslocatie. Op dag 1, 14 en 28 worden PK-monsters genomen. Op dag 28 wordt de MedRing verwijderd, gevolgd door een vaginale inspectie. Het laatste follow-up bezoek zal plaatsvinden op dag 35 +/- 2 dagen voor alle proefpersonen die deelnemen aan het onderzoek.

OAB-patiënten met een indicatie voor behandeling met oxybutynine zullen worden
geïncludeerd. De verwachte oxybutynineblootstellingen die in het onderzoek
worden bereikt, liggen binnen het bereik van de oxybutynineblootstelling van
het geregistreerde orale dosisbereik. Patiënten zullen geen direct voordeel
hebben van dit onderzoek, maar deelname draagt bij aan kennis over hun ziekte
en mogelijk aan nieuwe behandelingsmogelijkheden.

Het systemische gebruik van oxybutynine bij mensen wordt als veilig beschouwd.
De meeste bijwerkingen kunnen worden verklaard door het anti-cholinerge
werkingsmechanisme. Men denkt dat deze bijwerkingen verband houden met de
metaboliet (DEOB), die mogelijk wordt verminderd door de intravaginale
toedieningsroute, waardoor het hepatische first-pass effect wordt omzeild.
Mogelijke aandachtspunten zijn onder andere:
- Lokale verdraagbaarheidsproblemen met de oxybutynineoplossing of de MedRing
in de vaginale holte.
- Technische storingen van het MedRing-pompsysteem.
- Breuk van de MedRing waardoor het reservoir oxybutynine intravaginaal
vrijkomt.