Primair:Bepalen van de baseline en veranderingen in een bepaalde periode in cardiale structuur en functie bij BAG3 geassocieerde DCM.Secundair:Beoordelen van de verergering van prognostische biochemische biomarkers van ziekte bij BAG3 geassocieerde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Myocardaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Baseline van en verandering in de loop van één jaar opvolgingstijd in metingen
van linkerventrikelvolumes aan het eind van de systole en diastole, waaronder
LVEF, LVESVI, LVEDVI en LVMI aan de hand van beeldvorming in de loop van één
jaar opvolgingstijd.
Secundaire uitkomstmaten
Baseline, variantie en correlatie van circulerende biochemische biomarkers
hsTNI, hsTNT en NT-proBNP met klinische markers van ernst van de ziekte in de
loop van één jaar opvolgingstijd.
Achtergrond van het onderzoek
BAG3 is een alomtegenwoordig expressief eiwit dat voornamelijk tot expressie
wordt gebracht in het hart, waar het werkt via meerdere
eiwit-eiwitbindingsdomeinen om kleine en grote hitteshockeiwitten te koppelen
en verschillende celprocessen te reguleren, waaronder bewaking van de
eiwitkwaliteit.
BAG3 speelt een belangrijke rol bij de bewaking van de eiwitkwaliteit en het
verlies ervan is gerelateerd aan vroege en progressieve cardiale disfunctie.
BAG3 bindt en interageert met een reeks bindingspartners om eiwitverwerking te
bevorderen en apoptose te voorkomen. Door binding aan HSP70, HSPB6 en HSPB8
reguleert BAG3 celbescherming tijdens hypoxie/reoxygenatie. BAG3 bindt BCL2 om
de canonische intrinsieke tak van de apoptosecascade te remmen. Tijdens
cellulaire stress medieert BAG3 opwaartse regulering van autofagie via
interacties met HSPB9 en HSPA1A. In diermodellen van partiële deficiënties van
BAG3 is gevoeligheid aangetoond voor stress die zich manifesteert als
myofibrillaire verstoring, verminderde autofagie, versterkte apoptose en
linkerventrikeldisfunctie, terwijl volledige BAG3-deficiëntie leidt tot snelle
cardiovasculaire achteruitgang en vroege mortaliteit bij transgene dieren.
Klinische BAG3-DCM is een zeldzame aandoening, die optreedt bij naar schatting
2-6% van de patiënten met DCM, wat neerkomt op een totale prevalentie van naar
schatting 1 op de ~25.000 patiënten in de Verenigde Staten. Het wordt
aangenomen dat BAG3-DCM het gevolg is van haplo-insufficiëntie op basis van
functioneel verlies van een enkele allel en verminderde BAG3-eiwitexpressie.
Klinisch wordt BAG3-DCM gekenmerkt door een vroege HF-presentatie (80% van
genotype-positieve patiënten vertonen HF op de leeftijd van 40 jaar).
Asymptomatische patiënten van middelbare leeftijd met bekende pathologische
BAG3-mutaties hebben een hoge incidentie van ontwikkeling van HF, 26,1%
gedurende ~2 jaar opvolging.
Zodra symptomen zich ontwikkelen, hebben BAG3-DCM-patiënten een slechte
prognose, 5,1%/jaar sterfte of ernstige cardiovasculaire voorvallen
(implantatie van LV-apparaat, harttransplantatie of SCD of equivalent).
Raadpleeg protocolsectie 2.2 voor meer informatie.
Doel van het onderzoek
Primair:
Bepalen van de baseline en veranderingen in een bepaalde periode in cardiale
structuur en functie bij BAG3 geassocieerde DCM.
Secundair:
Beoordelen van de verergering van prognostische biochemische biomarkers van
ziekte bij BAG3 geassocieerde DCM.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief onderzoek in meerdere centra en landen naar de
natuurlijke voorgeschiedenis om de verergering van circulerende, beeldvormings-
en klinische biomarkers in de BAG3-DCM-populatie in een bepaalde periode en de
bijbehorende relatie met de klinische resultaten te karakteriseren. Er zullen
ten minste 30 en maximaal ongeveer 35 deelnemers met BAG3-DCM en cardiaal
beeldvormingsbewijs van systolische linkerventrikeldisfunctie worden
ingeschreven, zodat 30 evalueerbare deelnemers het onderzoek afronden na één
jaar opvolging. Deze deelnemers zullen worden gestratificeerd naar cohort 1
(New York Heart Association [NYHA]-klasse I tot klasse III) of cohort 2
(NYHA-klasse IV) volgens hun NYHA-klasse bij de screening en kunnen
gelijktijdig worden gestart. De verhouding van het aantal deelnemers in cohort
1 en cohort 2 moet ten minste 2:1 zijn. Dat wil zeggen dat niet meer dan een
derde van het totale aantal deelnemers zich in NYHA-klasse IV mag bevinden en
niet meer dan 20% van deze deelnemers in NYHA-klasse IV een inotrope
thuisbehandeling krijgt. Alle onderzoeksdeelnemers zullen gedurende 1 jaar
worden gevolgd voor overlevings- en ziekteprogressieresultaten.
Raadpleeg protocolsectie 4 voor meer informatie
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers kunnen een diepere beschrijving genereren van de
BAG3-ziekteprogressie, wat kan helpen bij de ontwikkeling van toekomstige
geneesmiddelbehandelingen. Rekening houdend met de maatregelen die genomen zijn
om het risico voor deelnemers aan dit onderzoek te minimaliseren, worden de in
verband met cMRI, bloedafname, CPET en echocardiografie geïdentificeerde
mogelijke risico*s gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die de
deelnemers met BAG3-DCM kunnen worden geboden.
Raadpleeg de sectie "Welke bijwerkingen kunt u ervaren", sectie "Wat zijn de
voor- en nadelen als u deelneemt aan het onderzoek?" en Bijlage D
"Onderzoekstests, procedures en beoordelingen en bijbehorende risicodetails" in
het Informatieblad en Toestemmingsformulier voor een overzicht van de risico's
en bijwerkingen.
Algemeen / deelnemers
East 42nd Street 235
New York NY10017
US
Wetenschappers
East 42nd Street 235
New York NY10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemers >= 18 jaar (of de minimale landspecifieke voor toestemming
vereiste leeftijd indien > 18) bij bezoek 1 (screening 1). Type deelnemer en
ziektekenmerken: 2. Deelnemers die bereid en in staat zijn om mee te werken aan
de geplande bezoeken, laboratoriumonderzoeken en andere onderzoekshandelingen.
3. Gedocumenteerde pathogene of waarschijnlijke pathogene BAG3-mutatie,
gei*nterpreteerd op basis van de richtlijnen van het American College of
Medical Genetics. 4. NYHA-klasse I-IV bij screening (stadium B-D). 5. LVEF <=
50%, behalve bij LVEF 45-50% en NYHA-klasse I, waarbij NT-proBNP >= 300 pq/ml
moet zijn. LVEF-meting moet binnen de laatste 12 maanden hebben plaatsgevonden
door ECHO of cMRI. 6. In staat om gei*nformeerde toestemming voor het onderzoek
te ondertekenen, zoals beschreven in bijlage 1 sectie 10.1.2, waarbij ook wordt
voldaan van de vereisten en beperkingen die in het ICD en dit protocol worden
vermeld.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Acuut gedecompenseerd HF binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving. 2. Een
of meer van de volgende binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening:
myocardinfarct (MI), hartoperatieprocedures (anders dan voor implantatie
pacemaker/ICD/CRT-defibrillator [CRT-D]), acuut coronair syndroom,
ziekenhuisopname voor hartritmestoornissen. 3. Voorgeschiedenis van
harttransplantatie. 4. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (aan de hand van de
CKD-EPI-formule). 5. Maligniteit die actief is of gediagnosticeerd is binnen 3
jaar voorafgaand aan de screening, behalve curatief operatief verwijderde
maligniteiten in situ of chirurgisch genezen vroege borstkanker,
prostaatkanker, huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom),
schildklierkanker of baarmoederhalskanker, of, met eerdere beoordeling door de
medische monitor, andere curatief operatief verwijderde maligniteiten in een
vroeg stadium met een terugvalverwachting van meer dan 20% na 2 jaar. 6.
Niet-cardiale aandoening die de levensduur beperkt tot < 1 jaar. 7.
Aanwezigheid van andere vorm(en) van cardiomyopathie bijdragend aan HF (bijv.
inflammatoire of infiltratieve cardiomyopathie), klinisch significante
anatomische hartafwijking (bijv. LV-aneurysma), klinisch significante coronaire
hartziekte (bijv. coronaire revascularisatie, inspannings-angina) naar het
oordeel van de onderzoeker of niet-gecorrigeerde, hemodynamisch belangrijke
(d.w.z. matige-ernstige) primaire structurele klepaandoening die niet het
gevolg is van HF. 8. Enige ernstige gelijktijdige ziekte of aandoening (bijv.
actieve systemische infectie) die de deelnemer ongeschikt zou maken voor
deelname aan het onderzoek, naar het oordeel van de onderzoeker. 9. Andere
medische of psychiatrische aandoeningen waaronder recente (binnen het afgelopen
jaar) of actieve sui*cidale ideatie of actief sui*cidaal gedrag of afwijkende
laboratoriumwaarde, die het risico verbonden met deelname aan het onderzoek of,
naar mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname
aan dit onderzoek. 10. Eerdere toediening van een onderzoeksmiddel binnen 30
dagen (of zoals bepaald door de lokale vereiste). 11. Waarschijnlijkheid dat in
de komende 3 maanden een harttransplantatie of andere hartoperatie wordt
ondergaan of een links ventriculair hulpapparaat (LVAD) of ander apparaat wordt
gei*mplanteerd, naar het oordeel van de onderzoeker. 12. Niet meer dan 3 leden
in de eerste graad van dezelfde familie. 13. Medewerkers van de locatie van de
onderzoeker of Pfizer-medewerkers die direct betrokken zijn bij de uitvoering
van het onderzoek, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht
staan van de onderzoeker, en hun respectievelijke familieleden.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL81632.068.22 |