TCR-repertoireanalyse na hepatitis A-vaccinatie

Ouder worden gaat over het algemeen gepaard met disfunctie van zowel het
adaptieve als het aangeboren immuunsysteem, waardoor ouderen vatbaarder zijn
voor infectieziekten. Bovendien wordt bij ouderen een verminderde respons op
vaccins waargenomen, hetgeen het effect van preventie via vaccinatie beperkt.
Het vermogen van vaccins om bescherming te bieden neemt af met de leeftijd, met
een werkzaamheid van bijvoorbeeld griepvaccinatie tussen 70% en 90% bij
kinderen en volwassenen, dalend tot 30-50% bij 65-plussers. Door de afnemende
immuunfunctie en de verminderde werkzaamheid van vaccins blijven ouderen
vatbaarder voor infectieziekten. Een van de vele effecten van het ouder worden
op het immuunsysteem is het verminderde vermogen van T-cellen om te reageren op
nieuwe infecties en chronische infecties te beheersen. Algemeen wordt
aangenomen dat deze verminderde immuunreacties bij ouderen te wijten zijn aan
een verminderde T-celdiversiteit op oudere leeftijd ten gevolge van vele
factoren, zoals de involute van de thymus (zwezerik) en perifere klonale
expansie van antigeenspecifieke T-cellen.

Het vermogen om een T-celreactie tegen nieuwe antigenen op te wekken is
afhankelijk van de frequentie en functionaliteit van T-cellen en de diversiteit
van hun T-celreceptoren (TCR). TCR's zijn zeer polymorfe heterodimeren die
verantwoordelijk zijn voor de herkenning van antigenen. De diversiteit van de
TCR's die in reactie op een infectie worden gerekruteerd, houdt rechtstreeks
verband met het resultaat van de infectie: TCR-repertoires met een lage
diversiteit maken een snellere virale ontsnapping mogelijk.

Veel studies hebben aangetoond dat de diversiteit van het TCR-repertoire
afneemt met de leeftijd. Olga et al hebben aangetoond dat er met de leeftijd
een verlies aan diversiteit in de T-celpopulatie optreedt en dat de grotere
T-celklonen een steeds groter deel van de T-celpopopulatie uitmaken [6]. Dit is
enigszins te verwachten, aangezien met de leeftijd i) de thymus, die
verantwoordelijk is voor de aanmaak van T-cellen met nieuwe TCRs, krimpt en
minder productief wordt, en ii) het aantal infecties dat een individu heeft
ondergaan, toeneemt. Als gevolg daarvan neemt het aantal klonale expansies in
het T-celrepertoire toe, wat resulteert in een algemeen verlies van
TCR-diversiteit. Specifiek voor de naïeve T-celpopulatie is in een studie
aangetoond dat met de leeftijd hoogfrequente klonen (T-cellen met dezelfde TCR)
in de naïeve CD4 T-celpopulatie een groter deel uitmaken van de totale
TCR-diversiteit, hetgeen wijst op een verminderde diversiteit in het naïeve
TCR-repertoire.

Deze veranderingen in de T-celpopulatie worden vaak verantwoordelijk gehouden
voor de verminderde immuunreacties die over het algemeen worden waargenomen bij
oudere personen. Het idee is dat oudere mensen door "gaten" in hun naïeve
T-celrepertoire minder goed kunnen reageren op nieuwe antigenen. Een onderzoek
bij oude muizen heeft inderdaad een beperkte TCR-repertoire-diversiteit van de
epitoop-specifieke T-celpopulatie in een influenzamodel aangetoond. De
epitoop-specifieke T-cellen die in lage frequenties aanwezig waren in het
naïeve T-celcompartiment van jongere muizen bleken minder frequent te zijn op
oudere leeftijd [8]. Het blijft onbekend of een soortgelijk effect optreedt bij
de mens. Men moet zich realiseren dat conclusies uit muismodellen niet altijd
direct vertaalbaar zijn naar de mens, omdat er belangrijke verschillen zijn in
de mechanismes verantwoordelijk voor het aanmaken en behouden van T-cellen
tussen mens en muis. Dit is de reden waarom een aparte studie in mensen nodig
is.

Aangepast na vertaling met behulp van www.DeepL.com/Translator (gratis versie)

In deze studie willen we de vraag beantwoorden of TCR-diversiteit op oudere
leeftijd beperkend wordt en daardoor leidt tot een verminderde respons op nieuw
antigenen. Hoewel vele studies een inkrimping van de TCR diversiteit met de
leeftijd hebben gesuggereerd, is er nog geen één-op-één vergelijking gemaakt
tussen de TCR-diversiteit tussen jonge en oudere leeftijdsgroepen, in reactie
op een nieuwe antigene stimulus (hier, vaccin). Deze studieopzet zal ons helpen
het verschil te bestuderen in de TCR's die worden gerekruteerd uit de naïeve
T-celpopulatie in reactie op een antigene stimulus en zal daarmee inzicht geven
in het functionele verlies van TCR-diversiteit met de leeftijd.

Aangepast na vertaling met behulp van www.DeepL.com/Translator (gratis versie)

Dit onderzoek is verdeeld in twee delen: Fase I en Fase II.

Het eerste deel van het onderzoek heet Fase I en is een observationeel
onderzoek met een invasieve procedure in de vorm van bloedafnames.

Het eerste deel van het onderzoek is een pilotfase (Fase I), waarin we
deelnemers rekruteren die eerder zijn gevaccineerd met hepatitis A om de
frequentie van hepatitis A-specifieke T-cellen te bepalen en het bloedvolume
dat nodig is om deze cellen in voldoende aantallen te sorteren voor
TCR-repertoireanalyse. We willen ook de frequentie kwantificeren van cellen die
kruisreactief/valselijk reageren op hepatitis A. Daarom zullen we ook gezonde
volwassenen rekruteren die naïef zijn voor hepatitis A (d.w.z. niet eerder
gevaccineerd of geïnfecteerd met hepatitis A). Door deelnemers te werven die
eerder zijn gevaccineerd, kunnen we het aantal deelnemers dat een vaccin
ontvangt als interventie in ons onderzoek beperken.

In fase II zullen we de hoofddoelstelling van dit onderzoek aanpakken.


Hiervoor zullen we een cohort van jonge (18-30 jaar) en oudere (65-80 jaar)
gezonde personen naïef voor Hepatitis A werven. CMV- en Hepatitis A-naïeve
personen zullen worden gevaccineerd met twee doses VAQTA Adult®-vaccin en hun
Hepatitis A-specifieke TCR-repertoire zal worden geanalyseerd.

Invasieve procedures: In fase I zullen maximaal twee bloedmonsters en in fase
II maximaal vijf bloedmonsters worden afgenomen bij alle deelnemers. Daarnaast
wordt de deelnemers bij elk bezoek gevraagd een korte vragenlijst over hun
gezondheid in te vullen.

Interventies in dit onderzoek: 20 (10 jonge en 10 oudere) deelnemers uit Fase
II worden gevaccineerd met twee doses van het VAQTA Adult® vaccin, een vaccin
tegen het Hepatitis A virus.

Fase II kan worden beschreven als een observationeel, cross-sectioneel
onderzoek met een interventie en invasieve procedures.

Voor dit onderzoek is het essentieel dat we de antigeenspecifieke T-celrespons
volgen op een ziekteverwekker die deelnemers nog niet eerder zijn tegengekomen
en ook niet tijdens het onderzoek tegenkomen. Hepatitis A is een ziekte met een
lage incidentie in Nederland met gemiddeld 142 gevallen per jaar tussen 2013 en
2020 11. Vaccinatie tegen hepatitis A is niet verplicht in Nederland, maar
wordt aanbevolen als reisvaccin voor bepaalde landen. Daarom achten we het
haalbaar om voldoende deelnemers te werven die immunologisch naïef zijn voor
hepatitis A, die de vaccinatie voor de eerste keer kunnen krijgen. Dit is de
reden voor de keuze van de vaccinatie in deze studie.

We gebruiken VAQTA als een middel om een immuunrespons op een nieuw antigeen op
te wekken bij Fase II-deelnemers. We richten ons niet op het "diagnostische,
profylactische of therapeutische potentieel van het geneesmiddel, noch op het
farmacokinetische of farmacodynamische profiel" zoals gedefinieerd in
Verordening (EU) nr. 536/2014. VAQTA Adult® heeft al een vergunning voor het in
de handel brengen in de EU, voor beide leeftijdsgroepen, en we gebruiken het
als een niet-onderzoeksproduct dat wordt gebruikt als middel om
antigeenspecifieke T-cellen te volgen, om het effect van veroudering op de
immuunrespons te bestuderen.

20 Deelnemers aan Fase II krijgen 2 doses van het VAQTA Adult® vaccin tegen
Hepatitis A virus. Het VAQTA Adult®-vaccin wordt veilig geacht voor beide
leeftijdsgroepen en kan mogelijk de gezondheid van de gevaccineerden ten goede
komen door bescherming te bieden tegen hepatitis A. Deelnemers aan fase I
zullen maximaal twee keer bloed geven, terwijl deelnemers aan fase II maximaal
vijf keer bloed zullen geven. De risico's van deze studie zijn minimaal
aangezien VAQTA een door de EMA/FDA goedgekeurd vaccin is en de deelnemers
enkel worden belast met de twee doses vaccin, de bloedafnames en de tijd die
nodig is voor de bezoeken aan het ziekenhuis.