Biomarkers in dragers van intermediaire allelen, patiënten met de ziekte van Huntington, en patiënten met de vroege vorm van de ziekte van Huntington.

De ziekte van Huntington (ZvH) is een zeldzame, autosomaal dominante erfelijke,
progressieve neurodegeneratieve ziekte, die wordt veroorzaakt door een
pathologische expansie van de cytosine-adenine-guanine (CAG) herhaling
(zogenaamde repeat) in het Huntingtine (HTT) gen op chromosoom 4. Een CAG
repeat lengte van 40 of meer is altijd geassocieerd met de ZvH. Allelen met een
CAG repeat lengte tussen 27-35, worden Intermediaire Allelen (IA) genoemd. CAG
repeat lengtes onder de 35 worden niet gezien als geassocieerd met de ZvH. Er
zijn echter casusrapporten die het tegendeel beweren, hoewel er een gebrek is
aan overtuigend biologisch bewijs, en geen follow-up data over dragers van IA
met symptomen die passen bij de ZvH. Aan de andere kant van het spectrum, zijn
de patiënten met een lange CAG repeat lengte. Deze patiënten krijgen vaak op
vroege leeftijd al klachten van de ZvH, waaronder ook de juveniele vorm van de
ZvH. Patiënten met de vroege vorm van de ZvH, inclusief patiënten met de
juveniele vorm, hebben vaak een significant anders klinisch fenotype in
vergelijking met patiënten met de reguliere ZvH. Dragers van IA en patiënten
met de vroege vorm van de ZvH worden vaak over het hoofd gezien, aangezien
beide groepen extreme uitersten zijn in het ZvH spectrum.

Dit project is onderdeel van het *CureQ: Predict, Delay & Cure polyglutamine(Q)
caused Neurodegeneration* consortium. Het hoofddoel van CureQ is om het begin
en de progressie van de ZvH en spinocerebellaire ataxie beter te voorspellen,
en polyQ-gerichte therapieën mogelijk te maken. In deze studie zullen we een
nationaal, longitudinaal, klinisch cohort opbouwen van IA-dragers, patiënten
met de vroege vorm, en patiënten met de reguliere ZvH, voor onderzoek naar
fenotypering en biomarkers. Het verkrijgen van meer inzicht in biomarkers die
geassocieerd zijn met ziekteprocessen, zal clinici helpen om de het begin van
de ziekte en de voortgang van de ziekte zo vroeg en zo precies mogelijk te
definiëren. We zullen longitudinale data verzamelen over meerdere veelbelovende
biomarkers in bloed en in hersenvocht. De twee groepen aan de uitersten van het
ZvH spectrum (IA-dragers en de vroege vorm van de ZvH) zullen worden vergeleken
met de groep met de reguliere vorm van de ZvH, en een gezonde controlegroep.
Het CureQ consortium doet onderzoek naar ziektemechanismen met behulp van
cellulaire modellen gebasseerd op induced pluripotent stemcells (iPSCs), die
zullen worden gegenereerd uit peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) van
patiënten. Deze ziektemodellen zullen inzicht geven in ziekteprocessen en
kunnen daarom bijdragen aan de ontdekking van nieuwe klinisch relevante
biomarkers, en nieuwe behandelstrategieën. Het gebruik van deze van patiënten
afkomstige iPSCs die tot neuronen en gliacellen worden gedifferentieerd, is de
enige manier om betrouwbare ziektemodellen voor de ZvH te maken, aangezien
bestaande diermodellen niet representatief zijn vanwege hun hoge CAG repeat
lengte. Het ontwikkelen van deze ziektemodellen op basis van iPSCs zal daarmee
ook de behoefte aan dierproeven verminderen.

Primaire doel:
Het identificeren van biomarkers in lichaamsvloeistoffen en radiologische
metingen, in dragers van intermediaire allelen (IA), patiënten met de
volwassenen vorm van de ZvH, en patiënten met de vroege vorm van de ZvH, en die
te linken zijn aan klinische uitkomstmaten. We streven er naar om longitudinale
veranderingen in deze biomarkers te linken aan ziekteprogressie. In aanvulling
daarop, gaan we de twee extreme groepen, dragers van IA en patiënten met de
vroege vorm van de ZvH, vergelijken met patiënten met de volwassenen vorm van
de ZvH (die reguliere kenmerken van de ZvH hebben), en een gezonde
controlegroep.

Secundaire doelen:
- Het fenotyperen van dragers van IA, en het bepalen van de potentiële
aanwezigheid van ziekteprocessen van de ZvH in deze dragers. Dit doen we door
biomarkers en klinische uitkomstmaten te meten over een periode van 2 jaar, en
deze data te vergelijken met data van patiënten met de volwassenen vorm van de
ZvH, en leeftijds-gematchte controle groepen.
- Het verkrijgen van PBMCs die kunnen worden geherprogrammeerd tot iPSCs, en
verder kunnen worden gedifferentieerd tot relevante cellen (o.a. neuronen,
gliacellen) en weefsels (o.a. brain organoids), voor cellulaire fenotypering.
PBMCs worden geïsoleerd uit bloed van IA-dragers, patiënten met de vroege vorm
van de ZvH, en patiënten met de reguliere vorm van de ZvH.

Een 3 jarige prospectieve cohort studie zonder interventie. De jaarlijkse
metingen bestaan uit biomarker analyses in bloed en hersenvocht monsters,
evenals Magnetic Resonance Imaging (MRI) beelden. Proefpersonen zullen ook een
nauwkeurige klinische beoordeling ondergaan.

Dit is een niet-therapeutisch groepsgerelateerd onderzoek. Er is geen direct
voordeel voor de deelnemers. Patiënten kunnen baat hebben bij een verbeterd
begrip van de pathofysiologie van de ZvH en de mogelijke ontdekking van
klinisch relevante biomarkers voor de ZvH. Daarnaast hebben IA dragers
potentieel voordeel bij het verkrijgen van een beter begrip van het klinische
fenotype, en een duidelijkere prognose. Bovendien zijn de potentiële risico*s
van deze studie zeer beperkt. De voor dit onderzoek voorgestelde methoden zijn
minimaal belastend en hebben lage risico's. Alleen de lumbaalpunctie en de
venapunctie zijn invasief, zij het minimaal. Bovendien zijn dit de beste en
enige methoden om de ziekteprogressie bij ZvH-patiënten nauwkeurig te
beoordelen. De data die in dit onderzoek worden verzameld zijn van groot belang
om toekomstig onderzoek naar therapeutische behandelingen mogelijk te maken.

Deze studie bestaat uit drie meetmomenten per deelnemer, een baseline, en twee
follow-up momenten (na één en na twee jaar). Een meetmoment bestaat uit: een
klinische beoordeling, 3T MRI scan, lumbaalpunctie, en venapunctie. De 3T
MRI-scan wordt veel gebruikt in klinische omgevingen en heeft geen gevolgen
voor de gezondheid van deelnemers. Wanneer een lumbaalpunctie wordt uitgevoerd
door een ervaren team en na zorgvuldige afweging van eventuele
contra-indicaties, is het een minimale belasting voor de deelnemer.
Contra-indicaties voor zowel MRI als lumbaalpunctie worden nauwkeurig per
proefpersoon gecontroleerd. De potentiële risico's van deze studie zijn
minimaal, en er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om ze verder te
minimaliseren.

De MRI, bloedprikken, lumbaalpunctie, en neuropscyhologische testen zijn geen
standaard on-derdeel van de behandeling voor de ziekte van Huntington.
Afhankelijk van de zorgvraag kun-nen er wel MRI, bloedprikken, lumbaalpunctie
of neuropsychologische testen worden toege-past als onderdeel van de
behandeling. Er is geen curatieve behandeling voor de ziekte van Huntington,
dus de enige vorm van behandeling die de patiënten hebben is
symptoombestrij-ding. Vele Huntington patiënten werken echter al mee aan
wetenschappelijke onderzoeken zo-als Enroll-HD, waar de neuropsychologische
testen en het bloedprikken standaard worden uit-gevoerd. Voor deze patiënten
zullen deze handelingen dus geen extra belasting zijn.

Deze studie kan mogelijk ook wilsonbekwame deelnemers includeren. De EoHD groep
is de enige groep die potentieel wilsonbekwame deelnemers zal includeren. Het
is belangrijk om EoHD-patiënten te includeren in onderzoek, omdat deze
patiënten een significant ander klinisch fenotype hebben dan reguliere
ZvH-patiënten. Hierdoor zijn de resultaten van onderzoeken uitgevoerd met
reguliere ZvH-patiënten slechts in zeer beperkte mate vertaalbaar naar
EoHD-patiënten. Bovendien zijn de potentiële risico's van dit onderzoek zeer
beperkt, zoals hierboven beschreven. Een MRI wordt veel gebruikt in klinische
omgevingen en is niet-invasief. Een venapunctie kan als pijnlijk worden
ervaren, maar kent zeer minimale risico's. Een lumbaalpunctie is een minimale
belasting als deze wordt uitgevoerd door een ervaren team en na zorgvuldige
afweging van eventuele contra-indicaties. De procedure zelf duurt slechts 5
minuten en brengt minimale risico's met zich mee. Er is gekozen om de
lumbaalpunctie optioneel te maken voor wilsonbekwame patiënten, omdat deze
mensen potentieel een minder goed begrip hebben van wat er precies gebeurt bij
zo*n behandeling. De lumbaalpunctie is lichamelijk een minimaal belastende
ingreep wanneer deze deskundig wordt uitgevoerd. Echter kan het voor deze groep
patiënten mentaal zwaarder vallen dan voor volwassen, wilsbekwame patiënten,
vanwege gebrek aan inzicht in de situatie. Hierdoor kan de procedure als erg
spannend worden ervaren. Wij willen ook graag wilsonbekwame patiënten
includeren in deze studie die liever afzien van de ruggenprik, omdat we begrip
hebben voor de verhoogde hoeveelheid stress die deze procedure met zich mee zou
kunnen brengen voor deze groep patiënten. Omdat deze groep patiënten schaars
is, en we ons niet kunnen veroorloven om deze patiënten te verliezen voor de
andere modaliteiten (bloed en MRI).