Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518304-53-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. De primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van de PFS voor SPd vs. EloPd bij patiënten met MM die 1 tot 4…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van
de eerste bevestigde progressieve ziekte (PD), volgens de IMWG-responscriteria,
of overlijden door gelijk welke oorzaak, afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten
• ORR, gedefinieerd als elke respons >= PR (d.w.z. PR [gedeeltelijke respons],
VGPR [zeer goede gedeeltelijke respons], CR ([volledige respons], of sCR
[stringente volledige respons])
• Totale overleving (OS)
Aanvullende secundaire werkzaamheideindpunten
• Klinisch voordeelpercentage (CBR), gedefinieerd als respons >= minimale
respons (MR)
• Duur van respons (DOR)
• Tijd tot volgende behandeling (TNT)
• Tijd tot eerste respons (TTR)
• Tijd tot beste respons (TTBR)
• Tijd tot progressie na eerste post-SPd/EloPd-behandeling of overlijden
(PFS2)
Veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling worden beoordeeld
op basis van meldingen van bijwerkingen, vitale functies, klinische
laboratoriumresultaten, elektrocardiogram (ecg) en bevindingen van lichamelijk
onderzoek, door middel van het optreden, de aard en de ernst van bijwerkingen
zoals gecategoriseerd volgens de CTCAE v5.0.
Door de patiënt gemelde kwaliteit van leven (QoL), zoals gemeten door de
EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-MY20 en EQ-5D-5L.
PK-parameters voor selinexor en pomalidomide, schattingen van maximale
plasmaconcentratie, gebied onder de concentratie versus tijdcurve (AUC) en
schijnbare klaring, indien mogelijk.
Achtergrond van het onderzoek
Pomalidomide en dexamethason (Pd) is wereldwijd een algemeen gebruikt regime
bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM). Er zijn
verschillende triplets op basis van Pd, waaronder in combinatie met
proteasoomremmers (PI's), elotuzumab en een anti-CD38 monoklonaal antilichaam
mAb. Het toenemende gebruik van anti-CD38 mAb*s en PI's in de eerste of vroege
terugvallijnen van de behandeling maakt het daaropvolgende gebruik ervan in
combinatie met pomalidomide in RRMM echter minder optimaal in de klinische
praktijk, waarbij gegevens een beperkte werkzaamheid bij herblootstelling
aangeven. Voor patiënten die eerder zijn behandeld met een immunomodulerend
geneesmiddel (IMiD, bijv. lenalidomide), een PI en een anti-CD38 mAb, is er een
aanzienlijke behoefte aan combinaties met Pd die nieuwe werkingsmechanismen
gebruiken om het voordeel van de patiënt te verbeteren.
Dit onderzoek zal het effect beoordelen van de rol van 2 geneesmiddelen met
nieuwe werkingsmechanismen, selinexor en elotuzumab, in combinatie met Pd bij
patiënten met RRMM die eerder zijn behandeld met een IMiD, een PI en een
anti-CD38 mAb. Vanaf protocolversie 2.0 dienen geschikte patiënten een
anti-CD38 monoklonaal antilichaam te hebben gekregen als onderdeel van het
behandelregime onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.
Selinexor is een nieuwe, orale nucleaire exportineremmer, goedgekeurd door het
Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en door de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) 1) in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met RRMM die ten minste 4 voorafgaande
behandelingen hebben ontvangen en bij wie de ziekte refractair is voor ten
minste 2 proteasoomremmers (PI's), ten minste 2 IMiD's en een anti-CD38
monoklonaal antilichaam (mAb); en 2) in combinatie met bortezomib en
dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten met MM die ten minste
één eerdere behandelingslijn ontvingen. Daarnaast is het goedgekeurd door de
Amerikaanse FDA voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd
of refractair DLBCL, niet verder gespecificeerd, waaronder DLBCL die ontstaan
is uit folliculair lymfoom, na ten minste 2 lijnen van systemische therapie.
Verdere evaluatie van combinaties op basis van selinexor werd gestart om MM
onder controle te houden, aangezien terugvallen vaak voorkomen en de respons op
behandelingsafnames afneemt naarmate latere lijnen worden gebruikt. Het huidige
onderzoek is gebaseerd op resultaten uit onderzoeken KCP-330-017 (STOMP;
NCT02343042) en XPORT-MM-028 (NCT04414475). Vanaf 06 september 2022 hebben in
totaal 95 patiënten het SPd-regime gekregen. Doseringsschema*s liepen uiteen
van 60 mg tot 80 mg selinexor tweemaal per week (BIW) of 40 tot en met 100 mg
selexinor eenmaal per week (QW). Dexamethason werd gedoseerd op 40 mg per week,
en pomalidomide werd gedoseerd op 2 tot 4 mg eenmaal daags (QD) op dag 1 tot en
met 21, toegediend in cycli van 28 dagen (White 2021). Bij patiënten met
pomalidomide-naïeve of niet-refractaire MM in STOMP (n=44) was de objectieve
responsratio (ORR) 57% en de mediane progressievrije overleving (mPFS) 12,2
maanden. Twee expansiecohorten gedoseerd met selinexor, ofwel op 40 mg QW
(SPd-40) of 60 mg QW (SPd-60) in combinatie met pomalidomide 4 mg eenmaal per
dag (QD) op dag 1 tot en met 21 en dexamethasone 40 mg QW werden ingeschreven.
Voorlopige gegevens die beschikbaar zijn op het moment van de aanvang van dit
onderzoek lijken erop te wijzen dat het SPd-60 regime hogere responspercentages
en diepere responsen oplevert in vergelijking met SPd-40. Echter, graad 1/2
AE*s en dosisaanpassingen traden vaker op in het SPd-60 cohort vergeleken met
SPd-40 (White 2021a). Bij aanvang en tot protocolversie 1.6 werden in dit
onderzoek patiënten naar 2 cohorten ingeschreven, SPd-40 en SPd-60. Vanaf
protocolversie 2.0 werden voldoende follow-upgegevens verzameld bij patiënten
behandeld met SPd-60 en SPd-40 in de STOMP en XPORT-MM-028 onderzoeken om
SPd-40 aan te duiden als het optimale dosisregime van SPd op basis van de
voordeel/risico beoordeling; daardoor zal alleen het SPd-40 regime worden
vergeleken met EloPd vanaf protocolversie 2.0. De subgroep van patiënten in
STOMP en XPORT-MM-028 die voorafgaande behandeling met anti-CD38 mAb hadden
ondergaan werd onderzocht met gegevens die een algehele responsratio 63,6%
aangaven; de ORR was 62,5% voor die patiënten die de anti-CD38 mAb behandeling
ontvingen in de behandelingslijn direct voorafgaand aan het starten van SPd. De
mPFS die werd gezien bij patiënten die een anti-CD38 mAb behandeling ontvingen
voorafgaand aan SPd-40 en SPd-60 was gelijkwaardig op respectievelijk 11,2 en
8,9 maanden (niet-gepubliceerde gegevens).
Elotuzumab is een op signalerend lymfocytair activatiemolecuul F7 (SLAMF7)
gericht immunostimulerend antilichaam dat is geïndiceerd in combinatie met
pomalidomide en dexamethason (EloPd) voor de behandeling van volwassen
patiënten met MM die ten minste 2 eerdere behandelingen hebben gekregen,
waaronder lenalidomide en een PI. Elotuzumab induceert natuurlijke killercel
(NK)-gemedieerde antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit op
myeloomcellen die SLAMF7 tot expressie brengen en directe activering van
natural killer-cellen (NK). Het kan ook het door macrofagen veroorzaakte doden
van myeloomcellen vergemakkelijken (Collins 2013, Balasa 2015, Kurdi 2018).
Eerdere onderzoeken naar het EloPd-regime bij patiënten met ten minste 2
eerdere behandelingslijnen toonden een mPFS van 10,3 maanden en een ORR van 53%
(Dimopoulos 2018). Er zijn geen prospectieve gegevens over het resultaat van
behandeling met EloPd bij patiënten met eerdere behandelingen met een anti-CD38
mAb, maar retrospectieve onderzoeken hebben lagere ORR en PFS gerapporteerd met
EloPd bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan daratumumab (Hoylman 2020,
Becnel 2018).
Er is een groeiende vraag naar combinatietherapie die ziekenhuisbezoeken
minimaliseert. SPd is een geheel orale combinatie, die de belasting van
patiënten zou moeten verminderen in vergelijking met andere
anti-MM-behandelregimes die een subcutane of intraveneuze (IV) infusie en
regelmatige bezoeken aan het ziekenhuis vereisen. Alle andere goedgekeurde op
Pd-gebaseerde drievoudige combinaties vereisen parenterale toediening, wat
bezoeken aan ziekenhuis/kliniek inhoudt
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518304-53-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
De primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van de PFS voor
SPd vs. EloPd bij patiënten met MM die 1 tot 4 voorafgaande anti-MM
behandellijnen hebben ontvangen en nooit pomalidomide, selexinor of elotuzumab
hebben ontvangen. Patiënten moeten een eerdere behandeling met een IMiD
(lenalidomide) hebben gehad en PI in het verleden, en moeten een behandeling
hebben gehad met een anti-CD38 mAb in de directe lijn van behandeling
voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Aanvullende
doelstellingen zijn het vergelijken van de klinische werkzaamheid en veiligheid
van SPd versus EloPd, het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van
selinexor en pomalidomide en het evalueren van de mogelijke dosis-reponsrelatie
met betrekking tot de toepasselijke eindpunten voor werkzaamheid en veiligheid
bij patiënten die worden behandeld met SPd
Onderzoeksopzet
Algemene opzet van onderzoek:
Dit onderzoek bestaat uit 2 delen:
• Deel 1 omvatte patiënten die werden gerandomiseerd naar 3 groepen: selinexor
40 mg QW in combinatie met Pd (SPd-40), selinexor 60 mg QW in combinatie met Pd
(SPd-60) en elotuzumab in combinatie met Pd (EloPd), om de optimale dosis voor
deel 2 van het onderzoek te bevestigen. Gegevens uit STOMP en XPORT-MM-028
bevestigden dat het optimale selexinor schema SPd-40 is; daarom zal vanaf
protocolversie 2.0 het onderzoek patiënten opnemen onder deel 2 van het
onderzoek.
• Deel 2 zal patiënten omvatten die 1:1 worden gerandomiseerd naar de SPd-40 en
de EloPd groepen totdat ~222 patiënten zijn geïncludeerd in de ITT populatie.
In de uiteindelijke analyse van de PFS worden de patiënten van deel 2 opgenomen
en patiënten uit de SPd-40 en de EloPd groepen van deel 1 die werden behandeld
met een anti-CD38 mAb in hun direct voorgaande behandelingslijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Gelieve de tabellen 2 en 3 in de Nederlandse synopsis te raadplegen.
Inschatting van belasting en risico
Gelieve PIF bijlage D te raadplegen.
Algemeen / deelnemers
dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappers
dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Recidief of refractair MM met meetbare ziekte volgens IMWG-richtlijnen zoals
gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:
a. Serum M-eiwit >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l) door serumeiwitelektroforese (SPEP) of,
voor immunoglobuline (Ig) A of D myeloom, door kwantitatieve serum IgA- of
IgD-niveaus >= 0,5 g/dl.
b. Uitscheiding van M-eiwit in de urine >= 200 mg/24 uur.
c. Vrije lichte keten (FLC) in serum >= 100 mg/l, op voorwaarde dat de
FLC-verhouding abnormaal is (normale FLC-verhouding: 0,26 tot 1,65).2. Kreeg
ten minste 1 en niet meer dan 4 eerdere anti-MM-behandelingslijnen.
Inductietherapie gevolgd door stamceltransplantatie en
consolidatie-/onderhoudsbehandeling wordt als 1 behandelingslijn beschouwd.
3. Eerdere behandeling die >= 2 opeenvolgende cycli omvat van lenalidomide en
een proteasoomremmer (alleen of in combinatie toegediend).
4. Eerdere behandeling met een anti-CD38 mAb als onderdeel van hun
onmiddellijke laatste lijn van behandeling voorafgaand aan toetreding tot het
onderzoek (Voorafgaand aan protocolversie 2.0 waren patiënten met een
voorafgaande behandeling met een anti-CD38 mAb geschikt voor het onderzoek).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van <= 2.
6. Verdwijning van klinisch significante niet-hematologische toxiciteiten
(indien van toepassing) van eerdere behandelingen tot graad <= 1 op dag 1 van
cyclus 1 (C1D1). Patiënten met klinisch significante neuropathie van graad 2
uit eerdere behandelingen kunnen worden opgenomen.
7. Adequate leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1:
a. totaal bilirubine < 2 × bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met
het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine van < 3 × ULN moeten hebben);
b. aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) < 2,5 ×
ULN.
8. Adequate nierfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1 (geschatte
creatinineklaring [CrCl] van >= 15 ml/min (geen dialyse nodig), berekend met
behulp van de formule van Cockcroft en Gault of gemeten via
24-uurs-urineverzameling).
9. Adequate hematopoïetische functie binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1,
gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 109/l, hemoglobine >= 8,5
g/dl en aantal bloedplaatjes >= 100 x 109/l (patiënten bij wie < 50% van de
cellen met beenmergkernen plasmacellen zijn) of >= 75 x 109/l (patiënten bij wie
>= 50% van de cellen met beenmergkernen plasmacellen zijn).
a. Patiënten die ondersteuning krijgen met hematopoïetische groeifactor,
waaronder erytropoëtine, darbepoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor
(G-CSF), granulocyt macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en
plaatjesstimulatoren (bijv. romiplostim of eltrombopag) moeten een interval van
2 weken hebben tussen groeifactorondersteuning en de screeningbeoordelingen.
b. Patiënten moeten:
* een interval van ten minste 2 weken hebben na de laatste transfusie met rode
bloedcellen (RBC) voorafgaand aan de hemoglobinebeoordeling bij de screening;
en
* een interval van ten minste 1 week hebben na de laatste
bloedplaatjestransfusie voorafgaand aan de bloedplaatjesbeoordeling bij de
screening.
Patiënten kunnen echter RBC- en/of bloedplaatjestransfusies krijgen zoals
klinisch geïndiceerd volgens de richtlijnen van de instelling tijdens het
onderzoek.
10. Patiënten met een actief hepatitis B virus (HBV) zijn geschikt indien
antivirale therapie voor hepatitis B is gegeven gedurende >8 weken en de virale
load <100 IU/ml is. Patiënten met bewezen niet-actieve HBV dienen te worden
besproken met de Medische Monitor en dienen te worden gevolgd of profylaxe te
krijgen naar het oordeel van de Onderzoeker en de instituutsrichtlijnen van het
onderzoekscentrum.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C virus (HCV) zijn
geschikt indien ze een adequate curatieve anti-HCV behandeling hebben gekregen
en de HCV virale load onder de kwantificeringsgrens is.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
zijn geschikt indien ze een CD4+ T-cel getal >=350 cellen/µl hebben, een
negatieve virale load, en geen voorgeschiedenis van acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS)-gedefinieerde opportunistische infecties in het afgelopen jaar
en ze dienen ingesteld te zijn op een erkende antiretrovirale therapie (ART)
gedurende ten minste 4 weken.
13. Wereldwijd (met uitzondering van Duitsland): vrouwelijke patiënten in de
vruchtbare leeftijd
potentieel moet binnen 10 tot 14 een negatieve serumzwangerschapstest hebben
dagen en een tweede negatieve serumtest binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste
dosis van de studiebehandeling. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd
zijn
seksueel actief moet ermee instemmen om een barrièremethode te gebruiken naast
zeer
Effectieve anticonceptiemethoden gedurende het hele onderzoek en gedurende 90
dagen
na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
Alleen Duitsland: premenopauzale vrouwelijke patiënten in de vruchtbare
leeftijd
moet binnen 10 tot 14 dagen een negatieve serumzwangerschapstest hebben en een
tweede negatieve serumtest binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis
studie behandeling. Premenopauzale vrouwelijke patiënten in de vruchtbare
leeftijd
potentieel dat seksueel actief is, moet ermee instemmen een barrièremethode te
gebruiken bij
naast zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende de hele
onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
Raadpleeg het protocol voor opnamecriteria #14 tot 17.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Smeulend MM.
2. Plasmacelleukemie.
3. Gedocumenteerde actieve systemische amyloïde lichte keten amyloïdose.
4. Elk bekend voorafgaand MM van het centrale zenuwstelsel.
5. Eerdere behandeling met:
a. een selectieve remmer van een nucleaire exportverbinding (SINE), inclusief
selinexor.
b. pomalidomide of elotuzumab.
6. Een gelijktijdige medische aandoening of ziekte die de onderzoeksprocedures
waarschijnlijk zal verstoren.
7. Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica,
antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 1 week
voorafgaand aan C1D1. Patiënten die profylactische antibiotica gebruiken of een
gecontroleerde infectie hebben binnen 1 week voorafgaand aan C1D1 zijn
aanvaardbaar.
8. Bekende intolerantie, overgevoeligheid of contra-indicatie voor een van de
onderzoeksbehandelingen.
9. Bestraling, chemotherapie of immunotherapie of enige andere
antikankerbehandeling, waaronder experimentele behandelingen en hoge dosis
dexamethason (d.w.z. 40 mg per dag gedurende 4 dagen per week) <= 2 weken
voorafgaand aan C1D1. Patiënten die tijdens de screening langdurig
glucocorticoïden gebruiken hebben geen uitwasperiode nodig, maar moeten de
gespecificeerde dosis dexamethason in dit onderzoek kunnen verdragen.
10. Eerdere autologe stamceltransplantatie < 100 dagen of allogene
stamceltransplantatie < 4 maanden voorafgaand aan C1D1.
11. Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1.
12. Actieve graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie.
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker onder hun ideale
lichaamsgewicht zitten en onnodig beïnvloed zouden worden door veranderingen in
hun gewicht.
15. Klinisch significante hartziekte, waaronder:
a. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1, of instabiele of
ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of invloed heeft op de
hartfunctie (bijv. instabiele angina, congestief hartfalen, New York Heart
Association klasse III-IV).
b. Ongecontroleerde hartritmestoornis (CTCAE v. 5.0 graad 2 of hoger) of
klinisch significante afwijkingen in het elektrocardiogram (ecg).
c. 12 kanaals-ecg bij de screening met een QT-interval bij de baseline,
gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF [BIJLAGE 4]) > 470 msec.
16. Een actieve gastro-intestinale disfunctie die het vermogen van de patiënt
om tabletten te slikken verstoort, of een actieve gastro-intestinale disfunctie
die de absorptie van de onderzoeksbehandeling kan verstoren.
17. Alle actieve, ernstige psychiatrische, medische of andere
aandoeningen/situaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, de
behandeling, naleving of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven
kunnen verstoren.
18. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of
ondersteunende behandelingen.
19. Patiënten die niet bereid of niet in staat zijn om zich aan het protocol te
houden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-518304-53-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-001691-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05028348 |
| CCMO | NL78293.078.22 |