Dosisoptimalisatie van carboplatine met behulp het serum creatinine en de lichaamssamenstelling afgeleid van een CT-scan

Carboplatine behoort tot de meest gebruikte cytostatica en wordt toegepast bij
onder andere long- mamma- en overiumcarcinoom.

De grootste uitdaging bij het toedienen van carboplatine is het vinden van de
juiste dosering om effectiviteit te garanderen zonder ernstige bijwerkingen. We
weten dat de klaring van carboplatine en daarmee de totale bloostelling (area
under the concentration-time curve, AUC) gerelateerd is aan het optreden van
(hemato)toxiciteit. Deze bijwerkingen kunnen dosis- of behandeling limiterend
zijn en een negatief effect hebben op de kwaliteit van leven. We weten dat
nierfunctie een belangrijke determinant is voor de blootstelling aan
carboplatine. Daarom wordt carboplatine gedoseerd met behulp van de Calvert
formule waarin gebruik wordt gemaakt van de geschatte creatinineklaring
(volgens Cockcroft Gault). Het is echter gebleken dat de geschatte nierfunctie
op basis van de Cockcroft Gault vaak onnauwkeurig is en niet overeenkomt met de
daadwerkelijke klaring van de patiënt, resulterend in te hoge of te lage
bloostelling. .

Om de daadwerkelijke klaring nauwkeuriger te kunnen bepalen kan gebruik worden
gemaakt van CT-scans. Hiermee kan je namelijk de lichaamssamenstelling,
inclusief spier- en vetmassa, nauwkeurig bepalen. Dit zou, in combinatie met
serumcreatinine, een betere voorspelling van de klaring van carboplatine
mogelijk maken ten opzichte van de huidige manier van doseren. Zowel CT-scans
als het bepalen van serum creatinine zijn al onderdeel van routine zorg wat
maakt dat deze strategie makkelijk in de klinische praktijk te implementeren
is. Er hoeven dus geen extra CT scans gemaakt of lab-bepalingen gedaan te
worden ten opzichte van de huidige situatie. De verwerking van de CT-scans
levert voor de radiologie geen extra werk op. Hiervoor wordt gebruik gemaakt
van expertise in het MaastrichtUMC, waar een AI-tool wordt gebruikt voor het
makkelijk verkrijgen van deze parameters.

Het doel is om een geoptimaliseerd doseringsalgoritme voor carboplatine te
ontwikkelen en te valideren op basis van CT-scans en serum creatinine welke
gemakkelijk in de klinische praktijk kan worden toegepast.

Het betreft een prospectieve farmacokinetische studie. Patiënten die in
aanmerking komen worden behandeld volgens reguliere zorg en
standaardprotocollen voor carboplatine-gebaseerde behandelregimes. De dosis
carboplatine wordt berekend volgens de lokale behandelprotocollen.

Voor de eerste behandeling met carboplatine (1e cyclus) wordt serumcreatinine
bepaald en een CT-scan gemaakt als onderdeel van de reguliere zorg. Bij de 1e
cyclus worden 5 bloedmonsters afgenomen binnen een tijdsbestek van 8 uur rondom
de toediening van carboplatine. Hiermee kunnen de bloedspiegels van
carboplatine worde nbepaald. Met de spiegels van carboplatine, de resultaten
van de CT-scan en het serum creatinine kan met behulp van het farmacokinetische
softwareprogramma NONMEM (non-lineair mixed effects modelling) kan een
farmacokinetisch model worden ontwikkeld. Vanuit dit model kunnen we
vervolgens een nieuwe doseerformule afleiden en deze vergelijken met de huidige
manier van doseren, de Calvert formule.

Voor de ontwikkeling van het farmacokinetische model en het doseringsalgoritme
zullen 40 patiënten worden geïncludeerd. Met 40 patiënten verwachten we een
representatieve populatie met voldoende variatie in nierfunctie.

Na ontwikkeling van het nieuwe algoritme zal een simulatiestudie worden
uitgevoerd om het algoritme intern te valideren. Dit gebeurt ook in het
softwareprogramma NONMEM. Hiervoor wordt een virtuele populatie van 1000
patiënten gesimuleerd. Zij zullen gedoseerd worden volgens het nieuwe algoritme
en volgens de huidige manier van doseren. Beide strategieën zullen worden
beoordeeld op hoe nauwkeurig en precies ze de blootstelling (AUC) kunnen
voorspellen door de voorspelde AUC met de beoogde AUC te vergelijken
(m.b.v.MPE% en MRSE%). Voor beide strategieën zal ook het percentage patiënten
worden berekend dat binnen het beoogde AUC-target van carboplatine (AUC±10%)
valt.

Zie ook E9.

Het risico en de belasting van de patient zijn beperkt tot de risico op een
bloeding of bloeduitstorting van de venapunctie.

Er wordt zoveel mogelijk gebruik gemaakt van interventies die al onderdeel
uitmaken van de reguliere zorg, zowel de CT-scan als het bloed prikken voor
serum creatinine zijn geen extra handelingen ten opzichte van normaal en zullen
geen extra werk opleveren. De patiënt hoeft alleen rondom de 1e cyclus bloed te
laten prikken en wordt gebruik gemaakt van een zogenaamde *limited sampling*
strategie waarbij op 5 momenten in de tijd bloed geprikt hoeft te worden
(binnen 8 uur) om een schatting te maken van de totale blootstelling (AUC) aan
carboplatine.

De resultaten van het onderzoek kan resulteren in een verbeterde manier om
carboplatine voor patienten in de toekomst te gaan doseren. Dit kan grote
gevolgen hebben voor effectievere en veilige behandeling voor heel veel
patiënten.