Perivasculaire en peribiliaire colorectale levermetastasen (0-5cm): irreversibele electroporatie versus stereotactische bestraling.

Colorectaal carcinoom is een van de meest voorkomende maligniteiten in de
westerse wereld, waarbij 40-60% van de patiënten levermetastasen ontwikkelt
gedurende het verloop van de ziekte. Chirurgische resectie is nog steeds de
standaard behandeling, maar helaas komt tot 70% van de patiënten niet in
aanmerking voor resectie. Geselecteerde patiënten worden andere lokale
behandelingsmodaliteiten aangeboden, zoals radiofrequente ablatie (RFA) en
microgolfablatie (MWA). De geschiktheid van deze methoden kan beperkt zijn voor
perivasculaire en peribiliaire levermetastasen van colorectaal carcinoom
(CRLM), wanneer ze in de nabijheid van deze buisvormige structuren worden
gebruikt. De hitte kan de galwegen en vaten beschadigen, wat leidt tot galweg-
en vaatcomplicaties. Ook kan het gebruik in de nabijheid van grote vaten leiden
tot onvoldoende eradicatie van tumoren door een 'heat-sink'-effect (waarbij de
bloedstroom in aangrenzende grote vaten de warmte afvoert, waardoor een
onvoldoende temperatuurstijging ontstaat en vitale tumorcellen in situ
achterblijven), wat resulteert in een hoger percentage lokale recidieven. Op
dezelfde manier is thermische ablatie gecontra-indiceerd voor niet-reseceerbare
CRLM in de nabijheid van andere thermisch gevoelige structuren zoals de darm
(bijv. door verklevingen). Daarom wordt voortdurend gezocht naar nieuwe lokale
behandeltherapieën.

Irreversibele elektroporatie (IRE) is een ablatietechniek die gebruik maakt van
het elektrische potentiaalverschil dat bestaat over celmembranen. De toepassing
van een pulserend elektrisch veld over de cellen verandert het
transmembraanpotentiaal. Hierdoor wordt de fosfolipide-dubbellaagstructuur van
de celmembranen permanent doorlaatbaar, wat de intracellulaire homeostase
verstoort en apoptose induceert. Recente bevindingen uit dierstudies met IRE op
gezond (lever)weefsel tonen een scherp begrensd behandelingsgebied, met behoud
van de - acellulaire - bindweefselarchitectuur en belangrijke bloedvaten in het
geableerde gebied. Dit in tegenstelling tot thermische ablatietechnieken, waar
denaturatie van eiwitten leidt tot verstoring van het bindweefsel, waardoor het
anatomische raamwerk wordt vernietigd. Elektroporatie laat het ondersteunende
weefsel grotendeels onaangetast, zodat de structurele integriteit van de wanden
van grote bloedvaten en galwegen en de darmwand behouden blijft. IRE maakt
gebruik van elektrische energie, niet van thermische energie, voor het
veroorzaken van celdood en lijkt niet beïnvloed te worden door het
'heat-sink'-effect. Dit suggereert een potentieel effectievere behandeling van
een gebied met tumorcellen nabij grote vaten, zoals centraal gelegen
leverlaesies.

Met deze kenmerkende eigenschappen heeft IRE het potentieel om een succesvolle
ablatiemethode te worden voor solide tumoren in gebieden rond grote bloedvaten
en galwegen, zoals centraal gelegen levermetastasen van colorectaal carcinoom
(CRLM), andere secundaire levertumoren of vroeg stadium hepatocellulair
carcinoom (HCC) die niet geschikt zijn voor chirurgische resectie of thermische
ablatie vanwege de anatomische locatie. Klinische onderzoeken naar de
veiligheid van IRE in verschillende organen hebben een veilig gebruik van deze
methode aangetoond, waaronder de prospectieve VUmc pilotstudie van IRE in de
lever (COLDFIRE-I) en fase II-onderzoek (COLDFIRE-II).

Stereotactische bestraling (SBRT) wint belangstelling als een andere potentiële
ablatieve techniek voor de behandeling van CRLM. Vooral voor solitaire of een
beperkt aantal CRLM is het mogelijk om langdurige lokale controle te bereiken
met acceptabele toxiciteit middels SBRT. Belangrijke complicaties die schade
aan bloedvaten en galwegen met zich meebrengen, lijken slechts zelden voor te
komen. Bovendien wordt de effectiviteit van SBRT, in tegenstelling tot RFA of
MWA, niet belemmerd door de bloedstroom in de vaten of de gal die zich ophoopt
in de galblaas. Het is echter onrechtvaardig om een eenvoudig herhaalbare
techniek (IRE) met een eenmalige behandelmethode (SBRT) te vergelijken.
Aangezien de gouden standaard voor perivasculaire en peribiliaire CRLM (0-5 cm)
momenteel onbekend is, hebben we een tweearmige fase-IIb/III-gerandomiseerde
studie ontworpen om IRE te vergelijken met SBRT voor perivasculaire en
peribiliaire CRLM (0-5 cm).

Het primaire doel van deze studie is om de effectiviteit van IRE te vergelijken
met de effectiviteit van SBRT met betrekking tot het primaire eindpunt (lokale
controle na 2 jaar) bij patiënten met perivasculaire en peribiliaire CRLM (0-5
cm). De CRLM komen niet in aanmerking voor chirurgie en thermische ablatie
vanwege comorbiditeiten, een voorgeschiedenis van uitgebreide buikchirurgie,
een slechte algemene gezondheidstoestand of vanwege een ongunstige
perivasculaire of peribiliaire locatie van de tumor.

COLDFIRE III is een prospectieve single-center fase-IIb/III-gerandomiseerde
studie. Het primaire uitvoerende centrum zal het Amsterdam UMC, locatie VUmc,
zijn.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een van de twee groepen, groep A (IRE) en groep B (SBRT). Het expertpanel, bestaande uit ten minste twee interventieradiologen, twee radiotherapeuten en twee hepatobiliaire chirurgen, zal laesies aanwijzen als target laesies die niet in aanmerking komen voor chirurgie of thermische ablatie, maar wel geschikt zijn voor zowel IRE als SBRT.

In de afgelopen decennia hebben technologische ontwikkelingen in SBRT een
nauwkeurigere toediening van hoge stralingsdoses per behandelingsfractie aan de
tumor mogelijk gemaakt. Bovendien is het in sommige ziekenhuizen mogelijk om de
tumor tijdens de bestraling te visualiseren om gated behandeling toe te passen
(straal alleen aan wanneer de tumor zich in de vooraf bepaalde positie bevindt)
met kleine onzekerheidsmarges, waardoor de dosis die aan het omliggende gezonde
weefsel wordt toegediend, wordt beperkt en waarschijnlijk de toxiciteit wordt
verminderd. Nadelen zijn onder andere de noodzaak om tijdens de bestraling in
een MRI-buis gepositioneerd te zijn en een langere behandeltijd per fractie. De
lokale tumorcontrole van SBRT voor levermaligniteiten varieert tussen 50-95% na
één jaar. Een recente systematische review toonde een lokale controle van 67%
na één jaar en een lokale controle van 59,3% na twee jaar; echter, deze
systematische review omvatte ook oudere studies en de laatste jaren zijn
SBRT-technieken aanzienlijk verbeterd. Graad I-II toxiciteit trad op bij 23-78%
van de patiënten die SBRT ontvingen, graad III toxiciteit of hoger trad slechts
op bij 0-10% van de patiënten.

IRE is een niet-thermische ablatiemodaliteit gebaseerd op het leveren van
gepulseerde elektrische velden, gecreëerd tussen naaldelektroden geplaatst in
en rond de tumor, die de bestaande celmembraanpotentiaal veranderen en
uiteindelijk leiden tot celdood. IRE heeft het potentieel om een succesvol
alternatieve ablatiemethode te worden voor solide tumoren, vooral in gebieden
rond grote bloedvaten en kwetsbare structuren, zoals centraal gelegen CRLM.
Prospectieve onderzoeken met IRE voor maligniteiten in de lever tonen een
lokale tumorcontrole van 74% na één jaar en een lokale recidiefvrije overleving
van 59,5% na één jaar. Zowel preklinische als klinische studies tonen een laag
complicatieprofiel in vergelijking met andere lokale behandelingsmodaliteiten
op deze specifieke locaties in de lever, met een algeheel complicatiepercentage
van 40%. Vanwege de elektrische pulsen die worden gebruikt bij IRE, brengt de
procedure een klein risico met zich mee op het induceren van
hartritmestoornissen. Echter met het Accusync ECG gating-apparaat, dat
gesynchroniseerd pulseren mogelijk maakt, worden geen klinisch significante
hartritmestoornissen meer waargenomen. Vanwege het voornamelijk niet-thermische
behandeleffect veroorzaakt IRE weinig schade aan aangrenzende vitale
structuren. Het NanoKnife IRE-systeem heeft een CE-markering en is
FDA-goedgekeurd voor beeldgestuurde ablatie bij mensen.
Door deel te nemen aan het onderzoek stemmen patiënten ermee in om ofwel IRE of
SBRT te ondergaan. Voor elke deelnemer wordt de behandelingsmethode bepaald
door randomisatie. De pre-behandeling screening zal niet verschillen van de
standaardscreening voor deze technieken en zal geen extra last met zich
meebrengen. Zowel IRE als SBRT worden beschouwd als veilige en gevestigde
behandelingsmogelijkheden voor de doelgroep.